藥物性肝衰竭發生雙下肢深靜脈血栓1例引發的思考并文獻復習

陳立暢 盛滋科 周惠娟 蔡偉 謝青

患者女性，61歲，2019年12月18日因“納差2月余，膚黃尿黃3周”入院?；颊咴?個月前無明顯誘因下出現食欲減退，3周前出現尿黃、皮膚鞏膜黃染，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無頭暈頭痛、乏力。1周前外院就診，查血生化示：ALT 1 956 IU/L，AST 1 934 IU/L，GGT 200 U/L，TBil 387.8 μmol/L，PT 23.4 s，INR 2.10；外院予保肝退黃等治療，因病毒檢測結果示HEV IgM(-)/IgG(+)轉入我科繼續治療。2010年患者因子宮內膜癌行“子宮全切術”。2018年行“回盲部惡性腫瘤根治術”，有輸血史、化療史。2019年2月末次化療前查肝功能示ALT 58 IU/L、AST 58 IU/L，曾予保肝藥口服，復查肝功能好轉；自2019年6月開始在上海某草藥店配中藥湯劑(2019年8月開始服用含補骨脂、仙鶴草、雞血藤等成分的方劑)調理，連續服用至就診前。否認不潔飲食史，否認過敏史，否認傳染病史。否認高血壓、糖尿病、冠心病史。否認煙酒嗜好。已絕經，育有1女。

查體示：身高 163 cm，體質量72 kg，BMI 27.1，生命體征平穩，神清，精神可，皮膚、鞏膜黃染，腹平軟、無壓痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，移動性濁音(-)，雙下肢無水腫。

入院后完善相關檢查：血常規：WBC 5.09×109/L，N% 65.4%，EOS 0.06×109/L，Hb 107 g/L，PLT 49×109/L。血生化：ALT 313 IU/L，AST 274 IU/L，ALP 146 IU/L，GGT 61 IU/L，TBil 554.8 μmol/L，DBil 256.9 μmol/L，前白蛋白49 mg/L，Alb 30 g/L，Cr 68 μmol/L，血氨 54.0 μmol/L。凝血指標：PT 24.1 s，INR 2.12，D-二聚體20.4 mg/L。HAV～HEV均(-)，包括HEV IgM/IgG(-)，CMV、EBV、HSV、HIV、梅毒均(-)。免疫：ANA 1:80，ENA7項(-)，ANCA(-)，肝炎ENA(-)，dsDNA(-)，SMA(-)，AMA(-)，除IgE 257.0 IU/mL外，余免疫球蛋白均正常。腫瘤：AFP 128.77 ng/mL(參考值：≤7 ng/mL，AFP異質體 3.84%)，CEA、SCC、CA125、CA242均正常，CA724 9.9 U/mL，CA199 45.4 U/mL。腹部B超：肝內回聲增粗；膽囊壁增厚，膽囊隆起樣病變(考慮膽囊息肉)；腹腔少量積液(17 mm)；胰體脾腎未見異常，雙側胸腔未見積液。腹部MR增強：實質信號不均，慢性肝炎可能；肝內散在小囊性灶；膽囊炎，膽囊息肉可能；膽管炎；少量腹水；右側腹壁及背部水腫。胸部CT平掃：未見明顯異常。盆腔CT平掃：回盲部術后，吻合口未見明確增厚；子宮未見顯示；盆腔積液。

患者入院后復查HEV IgM/IgG均陰性，結合長期服用中藥史，RUCAM量表評分7分，考慮“亞急性肝衰竭，藥物性肝炎可能(肝細胞損傷型)”。予保肝降酶、退黃、降血氨、促肝細胞生長、利尿、質子泵類抑酸藥物(PPI)、補充白蛋白、補充Vit K1、輸血漿、調節免疫、化痰、維持電解質、抗感染等治療。因總膽紅素進行性升高，最高734.7 μmol/L，2020年1月6日、1月9日、1月13日、1月16日先后四次行血漿置換治療；出現中量腹水(80 mm)、雙下肢水腫，予托拉塞米、托伐普坦、螺內酯等利尿，腹水、雙下肢水腫消退不明顯，多次行腹腔穿刺，取腹水送檢，腹水生化示漏出液，微生物培養、有核細胞計數、脫落細胞檢查均無殊。2020年3月出現血肌酐升高，最高249 μmol/L，伴尿少，加用特利加壓素治療2個月后，肌酐逐漸恢復至90 μmol/L，在尿少期間，腹水逐漸增加至120 mm，腎功能恢復后，經過積極利尿治療腹水減少至94 mm。

2020年2月出現情緒低落，心理科會診考慮“抑郁狀態”，予艾司西酞普蘭控制，2020年4月有煩躁、被害妄想、情緒不耐煩，請上海市精神衛生中心會診后考慮“精神異常”改為利培酮口服。

經過約5個月的綜合治療，患者總膽紅素下降至140.3 μmol/L，PT波動于18～23 s，肌酐維持在95 μmol/L左右，持續無發熱、腹痛，但仍有中量腹水(90 mm左右)、雙下肢水腫明顯。自2020年3月底開始D-二聚體升高，持續波動于15～25 mg/L，2020年5月行雙下肢靜脈超聲示“雙側下肢深靜脈及淺靜脈血栓形成(雙側腘靜脈、小腿肌間靜脈，右側小隱靜脈)”，門靜脈血管超聲示血流參數正常，門靜脈+腹腔血管CTA未見血栓形成；患者雙下肢水腫程度相近，無瘀斑、疼痛、擠壓痛，追問病史，無深靜脈栓塞史，入院后無突發下肢腫脹、疼痛。在匯總相關科室會診意見后，科室討論后決定予以邁之靈(2片，2次/d口服)和丹參注射液(5 mL，1次/d靜脈)治療。

討論患者為亞急性肝衰竭(藥物性可能)，經過5個月的治療，肝功能逐漸恢復，病程中出現的腎功能異常、精神異常，經積極治療也逐漸改善，但患者持續的雙下肢水腫、D-二聚體升高，經下肢血管超聲證實為雙側下肢深靜脈血栓形成，處于慢性期。

肝衰竭患者通常會發生凝血功能異常，但這一方面的變化非常復雜，不只僅僅歸類為“凝血功能下降”或“處于低凝狀態”。肝衰竭時，肝臟合成功能顯著下降，凝血因子(如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ因子)減少，若維生素K吸收減少，維生素K依賴的凝血因子(如凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)也會減少，但纖維蛋白原和抗凝因子(如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)同樣減少，后兩者是纖溶系統和抗凝系統的重要組成。脾功能亢進使血小板大量減少，內皮細胞釋放的一氧化氮和前列環素也會抑制血小板的聚集，但肝臟合成的ADAMTS13減少反而會使抑制血小板聚集的能力下降，長期炎癥反應也會破壞血管內皮使其暴露，內皮也會分泌大量VIII因子和vWF。因此，肝衰竭患者同時存在凝血、纖溶、抗凝功能的下降，血小板數量減少、聚集與抗聚集能力下降、內皮暴露，是一個過度凝血與過度抗凝血“再平衡”的過程——可能會發生出血，也可能會血栓形成，極其脆弱，且很難預測[1-3]。

meta分析顯示在肝硬化患者中靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)發生風險增加(OR: 1.703；P<0.0001)[4]。研究顯示，美國肝硬化人群中VTE發生率0.54～1.87%，亞洲人群(日本、印度尼西亞)的發生率為1.39～4.69%[5]，中國單中心回顧性研究顯示為0.4%[6]。下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)與肺栓塞(pulmonary embolism，PE)發生率相近[7]。目前，在肝衰竭患者中VTE的發生率尚缺乏數據。但一些研究顯示，肝硬化失代償事件發生后VTE風險增加(OR1.30～2.03)，而發生急性腎衰竭、急性呼吸衰竭后VTE風險顯著增加(OR分別為3.82、7.29)[7]。

在肝衰竭患者中，傳統出血指標如PT不能很好地評估出血風險，因為這反映肝臟凝血因子的合成減少，卻沒有同時評估抗凝因子的缺乏情況[8-9]，血小板計數減少反映脾功能亢進，但在低血小板時血栓生成能力依然存在[10]。血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)、旋轉血栓彈力測定法(rotational thromboelastometry，ROTEM)可以評估凝血、血小板功能、纖溶的整體情況。國內主要使用TEG，應用于肝移植術中監測，其在肝衰竭、肝硬化中的具體指導意義仍有待探索[10-12]。APASL、EASL制定的肝衰竭指南強調了傳統出血指標的局限，推薦TEG、ROTEM[8, 13]，臨床上也常根據臨床表現、D-二聚體評估出血或血栓情況。

針對內科住院患者，有多種模型(如Padua評分)評估VTE發生風險，結合出血風險評分，根據不同風險分層予以相應預防措施。值得強調的是，大量證據顯示內科住院患者VTE發生的復雜性，Padua評分存在局限[14]。有文獻[14-15]也推薦IMPROVE評分(https://www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html)，可以同時評估VTE和出血風險，在肝衰竭領域值得進一步研究。目前缺少對肝衰竭、肝硬化患者的VTE及出血風險綜合評分系統。由于肝衰竭時凝血與抗凝血“再平衡”很脆弱，VTE高危人群是否需要預防性抗凝、如何抗凝及如何監測，同樣有待研究。在抗凝有禁忌時可以選擇抗血栓彈力襪、間歇充氣壓縮泵或足底靜脈泵。美國重癥醫學會推薦使用低分子肝素預防，認為優于機械氣壓措施，不過也承認證據非常有限[16]。而諸如適當下床活動、多做踝關節及腓腸肌股四頭肌活動(包括被動活動)、多做深呼吸及咳嗽活動等等一般預防措施，對所有患者是適用的、易行的。本例患者老年、有惡性腫瘤病史、長期臥床、下肢極少活動，且發生急性腎衰竭，為VTE高危人群，肝衰竭、血小板低、腎功能不全，同時也是出血高風險人群。

發生VTE后，通常根據慢性或急性期選擇不同治療方案，包括抗凝、溶栓、血栓清除術、置入下腔靜脈濾器等，但抗凝治療是基礎。抗凝藥物包括新型口服抗凝藥(如利伐沙班、達比加群酯)和低分子肝素、華法林等[17-19]。

在肝衰竭患者中，目前沒有指南明確指導如何抗凝治療[9, 20]，美國重癥醫學學會制定的慢加急性肝衰竭指南則提到針對門靜脈血栓、肺栓塞建議使用低分子肝素或華法林，優于不抗凝，有條件推薦且證據等級低[16]，不過并未給出具體抗凝方案。華法林的傳統監測指標是INR，針對肝衰竭患者的INR范圍有待確定。利伐沙班的使用已有報道，但說明書指出肝功能Child B/C級患者禁忌使用。低分子肝素已被部分使用且安全，但仍缺乏合適的監測指標，可嘗試監測抗Xa因子活性。肝衰竭患者可能合并腎功能不全，大大增加了抗凝治療的難度。在肝衰竭患者中的抗凝并非絕對禁忌，更需要在合適的監測指標指導下個體化定制方案(藥物、劑量、療程等)，有待開展更多的臨床試驗深入研究。