碘營(yíng)養(yǎng)失衡與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

陳怡欣，時(shí)立新

甲狀腺癌即起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，也是我國(guó)目前內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見的一種；臨床上主要將其分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌與髓樣癌，其中以乳頭狀癌與濾泡狀癌發(fā)病率最高[1]。甲狀腺癌早期患者通常并沒有明顯的癥狀，隨著腫瘤的增大，壓迫鄰近組織時(shí)可表現(xiàn)為頸部腫塊、頸部疼痛、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀[2]。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，隨著診療技術(shù)的發(fā)展，其病死率得到了有效控制，但關(guān)于其確切病因并不十分清晰。目前甲狀腺未分化癌每年發(fā)病例數(shù)逐漸減少，但甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病例數(shù)卻在攀升，故有關(guān)碘營(yíng)養(yǎng)與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的研究引起了熱議[3]。

碘是人體必需的微量元素，是合成甲狀腺激素的主要原料之一。截至目前，碘營(yíng)養(yǎng)與甲狀腺癌間有無聯(lián)系、通過何種途徑發(fā)生聯(lián)系尚無明確結(jié)論。既往流行病學(xué)等研究，通過統(tǒng)計(jì)甲狀腺癌患者居住區(qū)域和飲食習(xí)慣發(fā)現(xiàn)，多數(shù)甲狀腺癌患者處于碘過量狀態(tài)，進(jìn)而認(rèn)為碘營(yíng)養(yǎng)失衡能夠間接對(duì)甲狀腺良性結(jié)節(jié)與甲狀腺癌的發(fā)病率產(chǎn)生影響[4]。考慮到甲狀腺癌可對(duì)機(jī)體造成多重影響，有學(xué)者對(duì)碘營(yíng)養(yǎng)失衡與其相關(guān)性進(jìn)行了探究，從而對(duì)更深層次了解腫瘤的分子生物學(xué)行為、增加患者生存年限有重要的價(jià)值[5]。本研究通過查閱、分析相關(guān)文獻(xiàn)的方式，對(duì)碘營(yíng)養(yǎng)失衡與甲狀腺癌發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 碘的重要作用

碘廣泛存在于自然界中，人們主要從飲水、食物和周圍環(huán)境中攝取。不同年齡段或生理時(shí)期對(duì)碘需求量有所不同，21世紀(jì)初，國(guó)際防治碘缺乏病理事會(huì)、聯(lián)合國(guó)國(guó)際兒童基金會(huì)及世界衛(wèi)生組織根據(jù)尿碘中位數(shù)明確了人類碘攝入標(biāo)準(zhǔn)；并根據(jù)普通人對(duì)碘攝入量的差異將碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)將其分為碘適宜(尿碘中位數(shù)100～199 μg/L)、碘不足(尿碘中位數(shù)<100 μg/L)和碘過量(尿碘中位數(shù)≥300 μg/L)[6-7]。生理情況下，細(xì)胞外液和細(xì)胞外的碘離子濃度總量分別為6 μg、26 mg/L。研究顯示，碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的基礎(chǔ)物質(zhì)，碘過量或碘不足均會(huì)影響甲狀腺生理功能狀態(tài)，導(dǎo)致不同程度的病理改變[8]。

2 甲狀腺癌流行病學(xué)

甲狀腺癌是臨床多發(fā)的頭頸部腫瘤，研究表明該病為近20年來增長(zhǎng)速度最快的實(shí)體惡性腫瘤，因此頗受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。在國(guó)際癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，2018年有56.7萬例新的甲狀腺癌被發(fā)現(xiàn)，占所有癌癥的3.10%。甲狀腺癌發(fā)病率位居全球第九，中國(guó)第七[9]。由于性別不同，男女相關(guān)癌癥基因表達(dá)可能亦存在不同。2018年國(guó)際癌癥中心官方數(shù)據(jù)顯示，女性甲狀腺癌發(fā)病率約為男性的3倍，即女性甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于男性。甲狀腺癌可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，其發(fā)病率隨年齡增加而升高，40～59歲為發(fā)病高峰年齡[10]。Murugan等[11]研究通過對(duì)987例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)病年齡為11～82歲，中位年齡46.09歲；不同性別人群患病的年齡為41～50歲，與既往文獻(xiàn)并無差異。我國(guó)甲狀腺癌發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差異，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸地區(qū)，東部地區(qū)高于中西部地區(qū)，城市高于農(nóng)村[12]。隨著甲狀腺彩色多普勒超聲等診斷技術(shù)的進(jìn)步，亞臨床型甲狀腺腫瘤被檢出的可能性明顯增加，對(duì)甲狀腺癌患者的治療也成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

3 碘營(yíng)養(yǎng)失衡與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

3.1碘不足與甲狀腺癌 1830年P(guān)revos首次發(fā)覺到了碘含量不足與甲狀腺疾病的關(guān)系[13]，1986年Ward和Ohshima[14]給予大鼠低碘飲食1年后發(fā)現(xiàn)了甲狀腺濾泡性腺癌，從而認(rèn)為癌的發(fā)生與促甲狀腺激素(TSH)水平失衡間存在一定聯(lián)系。文獻(xiàn)報(bào)道，碘攝入不足可增加TSH釋放，從而提高甲狀腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)一步對(duì)碘不足與甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討，在該病患者相關(guān)組織的研究中發(fā)現(xiàn)，碘介導(dǎo)細(xì)胞生理活動(dòng)的途徑為有絲分裂，其可削弱機(jī)體內(nèi)P35蛋白(具有抗凋亡作用)的表達(dá)，而增強(qiáng)P21蛋白(具有促凋亡作用)的表達(dá)[15]。

既往研究顯示，碘不足誘導(dǎo)甲狀腺癌發(fā)生可能存在3種途徑：①人體內(nèi)碘含量不足致甲狀腺激素分泌量降低，垂體開始大量分泌TSH，促進(jìn)甲狀腺濾泡增長(zhǎng)；同時(shí)可加速新血管產(chǎn)生，在誘發(fā)彌漫性甲狀腺腫、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、非典型性增生等病變后，逐漸演變成甲狀腺癌。②濾泡細(xì)胞對(duì)促TSH反應(yīng)性增加，刺激濾泡細(xì)胞增殖。③誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，同時(shí)減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而促進(jìn)濾泡細(xì)胞增殖繼而發(fā)生甲狀腺癌[16-17]。此外體內(nèi)研究還證實(shí)，碘通過抑制miR-422a和上調(diào)MAPK 1可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[18]。

3.2碘過量與甲狀腺癌 為減少碘缺乏病的發(fā)生，多數(shù)國(guó)家均實(shí)施了食鹽加碘等措施。隨著全世界食鹽加碘的實(shí)施，甲狀腺疾病發(fā)病卻出現(xiàn)逐步增加趨勢(shì)，故碘過量與甲狀腺癌間的聯(lián)系受到了國(guó)際甲狀腺學(xué)界和地方病學(xué)界的高度重視[19]。在既往相關(guān)研究資料中顯示，一些沿海地區(qū)居民碘過量可能是增加甲狀腺癌發(fā)生率的重要原因[20-21]。Klain等[19]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)2個(gè)月給健康小鼠喂食0.05%碘后進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，54%母鼠、70%雄鼠發(fā)生了甲狀腺病變；同時(shí)還有部分小鼠體內(nèi)存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。上述研究均表明，碘攝入過量與甲狀腺癌關(guān)系密切。進(jìn)一步對(duì)碘過量與甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，目前存在多種可能的途徑。

3.2.1高碘可誘發(fā)甲狀腺細(xì)胞凋亡：凋亡是維持機(jī)體發(fā)育、生長(zhǎng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)，不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞凋亡則可引起多種病變。正常情況下，甲狀腺細(xì)胞分裂及凋亡較少。W?chter等[22]研究指出，甲狀腺癌患者甲狀腺內(nèi)CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)；由此提出誘發(fā)甲狀腺癌的原因與甲狀腺內(nèi)CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性增加，導(dǎo)致CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞分泌濃度降低，機(jī)體抵抗力下降有關(guān)。此外，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高碘小鼠Fas蛋白配體(Fasl)基因表達(dá)水平下降；而B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因明顯上升，認(rèn)為Bcl-2水平可促進(jìn)Fas/Fasl系統(tǒng)介導(dǎo)的凋亡過程運(yùn)轉(zhuǎn)[7]。

3.2.2高碘可損傷甲狀腺細(xì)胞功能：甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞在維持基本的生理活動(dòng)時(shí)需要一定比例碘的參與，當(dāng)?shù)夂砍霈F(xiàn)異常時(shí)同樣會(huì)導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增長(zhǎng)異常，從而對(duì)甲狀腺功能及構(gòu)造產(chǎn)生影響。既往動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在大鼠體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留碘化鉀0.1 mmol/L時(shí)，其細(xì)胞中色素C會(huì)發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞限制相對(duì)增多，甲狀腺細(xì)胞出現(xiàn)異常形態(tài)；該發(fā)現(xiàn)表明，甲狀腺細(xì)胞可發(fā)生顯著的應(yīng)激及死亡，同時(shí)伴隨著其總量的減少，可進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體中乳腺脫氫酶釋放，從而引發(fā)甲狀腺細(xì)胞的異常增殖[23]。Nurcahyani等[24]研究指出，碘過量時(shí)甲狀腺細(xì)胞中碘大量聚集，進(jìn)而損傷線粒體、細(xì)胞膜，逐漸導(dǎo)致甲狀腺功能受損，引發(fā)甲狀腺細(xì)胞形態(tài)改變。

3.2.3高碘可誘導(dǎo)人類白細(xì)胞抗原(HLA)-Ⅱ基因異常表達(dá)：HLA基因家族位于6號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶，編碼HLA復(fù)合蛋白；因其具有抗原呈遞作用，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中有關(guān)鍵的價(jià)值。Groufh-Jacobsen等[25]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例無異常改變；但CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞與HLA-DR的比例明顯增高，進(jìn)一步推導(dǎo)出甲狀腺癌Treg基因可通過抑制T細(xì)胞免疫作用而產(chǎn)生代償反應(yīng)。當(dāng)人體碘攝入量過多時(shí)，可促使HLA-Ⅱ類抗原分子基因發(fā)生突變，進(jìn)而引起癌細(xì)胞的發(fā)生有關(guān)[26]。性別、碘過量及HLA-Ⅱ類抗原分子α點(diǎn)基因多態(tài)性均為影響甲狀腺癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-28]，由此可證實(shí)甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展受到碘缺乏及基因遺傳的共同影響。

4 碘營(yíng)養(yǎng)失衡與甲狀腺癌相關(guān)研究可能存在的偏差分析

目前，國(guó)內(nèi)外存在大量關(guān)于碘營(yíng)養(yǎng)狀況與甲狀腺癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移及侵襲等關(guān)系的研究，其可能存在一定誤差[29-31]，包括：①甲狀腺癌檢查水平參差不齊，來源于不同腫瘤登記處，且尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)在相互比較時(shí)存在多個(gè)變量，結(jié)論缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。②不同時(shí)間段的甲狀腺癌發(fā)病率比較存在差異，兩者的相關(guān)性需要基于大量研究數(shù)據(jù)及調(diào)查充分論證。③對(duì)甲狀腺癌發(fā)病情況的調(diào)查往往需要多年的時(shí)間，在這期間可能出現(xiàn)其他正在變化的因素，對(duì)研究結(jié)果造成影響。

5 小結(jié)

甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展受多因素、多基因、多階段等的影響。碘營(yíng)養(yǎng)失衡與甲狀腺癌之間有顯著的相關(guān)性，碘不足或過量均可導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展，且兩者之間為辨證統(tǒng)一關(guān)系。因此，在推行食鹽加碘政策過程中需結(jié)合各地區(qū)環(huán)境及飲食情況進(jìn)行具體調(diào)整。總之，為降低甲狀腺癌發(fā)生率，需指導(dǎo)民眾科學(xué)補(bǔ)碘，加強(qiáng)各地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)檢測(cè)。