致敏過程中CD8+效應T細胞分化缺失介導非小細胞肺癌的免疫檢查點阻斷抗性

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，對于免疫檢查點抑制劑的反應與產生γ-干擾素的腫瘤浸潤性CD8+T細胞誘導的程序性細胞死亡配體1表達有關。然而，并不是所有CD8+T細胞浸潤的腫瘤都會對ICB產生反應，對這種T細胞浸潤的NSCLC中ICB耐藥性機制知之甚少。研究人員使用原位NSCLC小鼠模型研究ICB難治性的CD8+T 細胞反應，單細胞RNA 測序顯示，肺癌特異的腫瘤浸潤CD8+T 細胞表現出克隆性擴增，但缺少與效應T 細胞和耗竭T 細胞反應相關的基因表達，提示腫瘤浸潤CD8+T 細胞經歷了一個不同于傳統T 細胞耗竭的分化程序。這種肺癌特異性T 細胞功能障礙程序是在縱隔淋巴結致敏的早期建立的，其特點是增殖旺盛，但效應T 細胞和耗竭T 細胞特性上調失敗。有趣的是，NSCLC 患者的CD8+T 細胞表達了類似的基因表達程序，這與傳統的T 細胞耗竭不同。給予重組白細胞介素-2（IL-2）和IL-12 足以恢復效應T 細胞的分化并誘導KP 肺部腫瘤的控制。這些發現表明，縱隔淋巴結中T 細胞致敏期間激活的CD8+T 細胞分化軌跡限制了CD8+T細胞對ICB的反應，因此可能導致T細胞浸潤的NSCLC亞群中ICB藥物的失敗。