基于數據挖掘分析方朝暉教授治療原發性甲狀腺功能減退癥的用藥規律

趙進東 ，余嬋娟 ，程若東，3 ，杜雪 ，李金菊，方朝暉，4

（1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，安徽合肥 230031；2.安徽中醫藥大學研究生院，安徽合肥 230012；3.安徽省中醫藥科學院糖尿病研究所，安徽合肥 230038；4.新安醫學教育部重點實驗室，安徽合肥 230038）

方朝暉主任醫師為安徽省第一屆名中醫、江淮名醫，安徽省特殊支持人才，國家中醫藥管理局中醫藥重點學科中醫內分泌學科帶頭人，從事中西醫結合防治內分泌疾病30 余年。甲狀腺功能減退癥是一種全身性低代謝綜合征，本病我國的發病率約為1.0%，其中95%以上是原發性甲狀腺功能減退癥（簡稱原發性甲減）[1]，其所表現的易疲勞、怕冷、體重增加、記憶力減退、嗜睡、心動過緩、貧血、便秘、月經過多或閉經、黏液性水腫等，嚴重影響患者的生存質量。原發性甲減可歸屬于中醫的“癭病”、“虛勞”等范疇[2]，屬本虛標實之證，早期多以肝血不足和腎陰不足證多見，隨著疾病的進展，則以腎陽虛和脾陽虛證多見[3]。基于方朝暉主任醫師對原發性甲減的治療具有豐富臨床經驗[4]，本研究通過數據挖掘方法總結方朝暉主任醫師采用中藥治療原發性甲減的用藥規律，為今后就臨證經驗開展大樣本臨床療效觀察及作用機制探索奠定基礎。

1 材料

1.1 資料來源

本研究所選277例原發性甲減肝腎陰虛證病例來源于2019 年1 月至12 月間方朝暉教授采用中藥治療的患者。

1.2 納入標準

①符合原發性甲減肝腎陰虛證的西醫、中醫診斷標準[5-7]；②限定年齡最大為70 歲，最小年齡為20歲。③有完整的研究病歷，即包括患者姓名、年齡、性別、西醫診斷、中醫證候診斷、處方中藥信息。④隨訪或復診時按臨床療效評價指標評估治療有效。

1.3 排除標準

①有其他病情嚴重的原發性疾病者；②不能很好堅持服用中藥治療者；③除服用所處方的中藥外，未再使用其他中醫技術方法治療者。

2 方法

2.1 建立數據庫及規范數據

本研究將中藥治療的原發性甲減肝腎陰虛證患者性別、年齡等基線資料及處方藥物名稱、劑量等信息錄入我院的臨床科研一體化系統，經培訓的臨床醫生及工程師提取并核驗數據，保證數據的完整性及真實性。由臨床醫生依據2020年版《中華人民共和國藥典》[8]對藥物的別名、同類藥物進行統一規范化處理。

2.2 數據處理與挖掘

對患者性別、中藥處方等信息轉化為規范化數據，如性別男，錄入“0”，性別女錄入“1”。通過SPSS 23.0 進行頻數、頻率等統計，采用IBM SPSS Modeler 18.0 進行中藥間的關聯分析，并進一步進行復雜網絡圖的繪制[9]。

3 結果

3.1 患者臨床資料

277 例納入研究的患者中女257 例（92.8%），男20 例（7.2%）。平均年齡（39.35±10.96）歲，納入研究的中藥處方277張為首診有效。

3.2 藥物使用規律

3.2.1 藥物頻次分析 中藥使用了218 種。其中除作為調和諸藥功效的炙甘草外，當歸為最常用中藥，在處方中出現頻次為60.6%。其他中藥出現頻次超過25.0%者的有21味，見表1。

表1 出現頻次超過25.0%的中藥頻次Table 1 More than 25.0% frequency of traditional Chinese medicine

3.2.2 復雜網絡分析 以頻次前20味中藥挖掘的核心處方中共有8味中藥，分別為炙甘草、當歸、茯神、合歡花、茯苓、遠志、女貞子、生地黃，見圖1。

圖1 前20味中藥挖掘的核心處方Figure 1 Core prescriptions of the top 20 traditional Chinese medicines

3.2.3 關聯規則分析 對使用頻數≥20 次中藥進行關聯規則分析，二藥關聯中設置信度＞70%，支持度＞10%的代表性藥物關聯有4個，三藥關聯中設置信度＞80%，支持度＞10%的代表性藥物關聯有8 個，見表2。

表2 中藥藥對組合模式Table 2 Combination mode of traditional Chinese medicine

4 討論

原發性甲減起病隱匿，病程較長，臨床表現錯綜復雜，對于本病的辨證分型尚未達成統一。多數醫家認為本病多以脾陽虛、腎陽虛、脾腎陽虛等證型為主，呈現虛象、寒象[10-12]。《重訂嚴氏濟生方癭瘤論治》中曰：“夫癭瘤者，多由喜怒不節，憂思過度，而成斯疾焉”。方朝暉教授結合現代生活方式的改變及工作壓力較大的現狀等，認為原發性甲減的病因病機為多因情志不遂、氣郁化火，病久耗傷肝陰、腎陰，導致肝腎陰虛，因虛致損，出現原發性甲減的臨床表現。若甚則陰不制陽，虛熱內擾，或久病遷延，進一步發展可演變為陰損及陽，導致陰陽俱損。先天稟賦較弱，體質較差之人更容易罹患本病。方朝暉教授認為本病以本“虛”為主，又兼有痰飲、水濕、瘀血等邪實，呈現本虛標實的致病特點。在《靈樞·五音五味篇》中曰：“今婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數脫血也。”而本研究中所納入病例男女比例為1∶12.85，提示本病以女性多發，與其氣機郁滯、傷陰耗血密切相關。

有關原發性甲減肝腎陰虛證的治療中醫強調辨證施治，以滋養肝腎為主要治則，靈活隨癥加減。王文萍治療原發性甲減多以經典名方中的滋補肝腎的六味地黃丸、杞菊地黃丸加減化裁，陰虛證明顯者，可續加二至丸[13]。本研究發現出現頻次超過40%以上的藥物有炙甘草、當歸、茯苓、茯神、合歡花、遠志、白芍。方中當歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經，具有補血活血、潤燥滑腸、調經止痛功效，補中有動，行中有補，攻補兼備，可以緩解肝陰不足所引起的精神抑郁、表情淡漠、便秘、月經不調、皮膚干燥、毛發稀疏、疲乏無力、反應遲鈍、貧血等。當歸在原發性甲減中的應用是方朝暉教授用藥的一個特色。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》中曰：“血不利則為水”，提示若肝陰不足，脈絡失養，瘀血阻滯，可導致顏面、眼瞼、肢體水腫及心包積液、黏液水腫性巨結腸等。又古代先賢所述，瘀血不去，新血不生，可導致閉經、面色蒼白、肌肉乏力，甚者肌肉萎縮、皮膚粗糙脫屑、四肢怕冷等。研究中三藥關聯的結果顯示，紅花、桃仁、當歸相配的置信度為97.8%，桃仁之甘以緩肝散血，《藥品化義》中言紅花善通利經脈，為血中氣藥，能瀉而又能補[14]，三藥聯合應用，加強養陰和血之功效，對于原發性甲減的病證緩解起到積極作用。見肝之病，知肝傳脾，使用茯苓、茯神的頻率均約為55.2 %，研究中二藥關聯的結果顯示，兩種藥物相配的置信度為84.3%，通過發揮健脾和胃、滲濕利水、寧心安神的協同作用，從而增強脾主運化和統血的功能，使作為“后天之本”和“氣血生化之源”的脾能源源不斷的生成氣血津液等，可以緩解疲勞、體重增加、嗜睡、厭食、腹脹等。此外，茯神、合歡花、茯苓三藥配合使用的置信度為84.8 %，在健脾的同時，合歡花重在疏肝解郁，肝氣暢有利于脾功能的健運。

核心處方體現了滋養肝腎，兼疏肝健脾、安神益智等功效。遠志苦、辛、溫，歸心、腎、肺經。《滇南本草》中曰遠志可養心血、鎮驚、寧心、散痰涎[15]，對于暫時性肌強直、痙攣及心動過緩等可起到調節作用。甲狀腺功能減退中有一類型為中樞性甲狀腺功能減退癥，而腦為元神之府，只有機體的神正常發揮作用，五臟六腑才能發揮其應有的生理功能。研究中茯神、遠志、茯苓配伍的置信度為93.5%，旨在通過寧神使機體的精神活動趨于動態平衡，強化神對人體生命活動的調節作用。正如《素問·移精變氣論》中言：“得神者昌，失神者亡”，所以要注重調神，神安才能有五臟之五神、五志等精神活動的調達，使臟腑能夠更好發揮生理功能。女貞子味甘、苦，性涼，入肝、腎經，具有補腎滋陰，養肝明目的功效。腎藏精，而精能生髓，又“腦為髓之海”，補腎可以改善患者的記憶力減退、反應遲鈍、嗜睡等。研究中女貞子與墨旱蓮配伍的置信度為74.5%，兩者聯合使用對于緩解肝腎不足證所表現的眩暈耳鳴、腰膝酸軟及陰虛血熱的系列表現能起到很好的調節作用。

本研究基于數據挖掘技術及通過與方朝暉教授訪談，初步總結其臨床應用中藥治療原發性甲減肝腎陰虛證的用藥特點，用藥謹守滋養肝腎的治療原則，兼活血、寧神等，并突出辨病、辨證相結合的治療思路，力爭通過發揮中醫藥的優勢而提高臨床療效。然而，本觀察所納入病例資料有關臨床療效評價的干擾因素較多，且樣本量較小，故后期要設計前瞻性研究方案，基于病證結合的研究思路，進一步提升方朝暉教授治療原發性甲減經驗的證據級別，為推廣應用提供依據。