金志春運用“免疫調節保胎法”辨治復發性流產經驗※

●尹 燕 楊雅琴 指導：金志春1，▲

妊娠是一種半同種異體移植過程。過去普遍認為妊娠是一種相對的免疫抑制狀態，但這種理論似乎過分簡化了妊娠免疫。近年來，越來越多的研究表明，妊娠不是孕婦免疫系統受抑制的結果，而應該是一個免疫調節的過程[1]，母-胎之間的免疫調控不能簡單地認為是母體對胎兒的免疫耐受或排斥[2]。目前，由于對妊娠免疫機制的認識尚不太清楚，以致臨床工作中免疫檢查過度，免疫治療過濫，加重了患者的心理和經濟負擔，有可能造成對胚胎發育尚未知曉的損害。因此，妊娠免疫治療，應根據當前發展水平，著重免疫調節，即調理全身和局部異常的免疫狀態。研究表明[3]，中醫藥對全身免疫和局部母-胎界面免疫均具有一定的調節作用。金志春教授系第六批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承導師，業醫40余年，在運用中藥進行生殖免疫調節方面積累了豐富的經驗，有獨特的見解，現介紹如下。

1 正氣是免疫的關鍵

金師認為正氣是免疫的關鍵。人體免疫功能的實現是通過免疫器官、免疫細胞和免疫分子共同完成的，它們之間相互配合、協調和制約，共同維持和調節機體免疫功能，確保機體的穩態[4]。中醫所言“正氣”就包括免疫之氣，即免疫功能的體現。正氣是人體維持平衡、抵御病邪侵害能力的總和。當人體正氣旺盛時，免疫力強盛，能清除邪氣，維護機體平衡，不生病害；當人體正氣虛弱時，免疫力減退，不能清除邪氣，致使機體失衡，病患由生，正如《黃帝內經》所言：“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。”因此，金師認為“正氣”與黏膜免疫、細胞免疫、免疫球蛋白、細胞因子等密切相關，正氣的防御功能活動與免疫細胞分布和功能調節存在著某些內在聯系。

2 臟腑是免疫的基礎

金師認為臟腑是免疫功能的基礎。中醫五臟的抽象功能屬于神經-內分泌-免疫網絡，其作用相互交叉而不可分[5]。比如中醫所言“心藏神，肝主疏泄”，說的是心肝兩臟調節人體情志與氣血運行，這與交感神經系統的調節相對應；“肺主皮毛”，“宣發衛氣于肌腠”，說的是肺臟的黏膜防御機制，可避免外感疾病發生，這與黏膜免疫正常可有效防御外來病原微生物感染一致[6]；“腎主生長發育與生殖”，說的是腎臟功能正常能維持人體的生長發育和生殖功能，這與性腺能促進人體生長發育，調控生殖器官和生殖內分泌功能相似；“脾胃乃氣血生化之源”，說的是脾胃化生的氣血充養全身，是機體后天營養之源，不僅僅包括消化功能的體現，還包括免疫、內分泌、神經等多器官、多系統的綜合功能，與機體免疫功能密切相關。因此，臟腑是免疫的基礎，臟腑功能正常才能確保機體免疫功能的有效行使。

3 腎脾是生殖免疫的基礎，氣血是生殖免疫的關鍵

妊娠期母體是通過復雜的激素-免疫-細胞因子網絡來調控妊娠。妊娠期分泌的激素如雌激素、孕激素等顯著變化，具有母胎界面的免疫調節作用，是維持妊娠的重要環節。在妊娠早期，雌激素和孕激素主要來源于妊娠黃體，并隨著胎盤和胎兒的逐漸發育而向胎盤胎兒單位過度。雌激素可促進子宮和胎盤血管形成，增加子宮和胎盤的血流，從而保證胎兒正常發育。孕激素對胎兒起著十分重要的保護性免疫調節作用。盡管人類對自身妊娠免疫進行了眾多研究，但至今仍只探及冰山一角，許多調控機制尚未明了。其中，較為清楚的認識，一是黃體酮的調控作用，妊娠后黃體酮分泌大量增加，誘導機體調整免疫功能以適應妊娠，如誘導機體產生封閉因子，封閉父系抗原[7]；二是T 輔助細胞亞群(Th1/Th2 系統)及其分泌的細胞因子對妊娠調控所起核心作用[8]，表現在Th1 型免疫對妊娠具有損傷作用，Th2 型免疫對妊娠具有保護作用，妊娠后機體適當調整Th1/Th2系統，向Th2型免疫漂移，以調控機體細胞免疫和體液免疫達到新的平衡，有利于帶有父系免疫物質的妊娠異物逃逸母體免疫應答，有利于妊娠順利進行。

基于以上觀點，金師認為，中醫“腎-天癸-沖任-胞宮軸”理論有助于認識母-胎界面的局部免疫細胞功能的調整和全身免疫狀態的平衡。腎通過經絡與胞宮相連，腎藏精，精化氣，腎氣化生天癸，天癸調節沖任以維持胞宮經孕功能，即形成“腎-天癸-沖任-胞宮軸”生殖調控功能?！澳I主骨生髓”，骨髓微環境狀態影響著機體免疫細胞的產生及成熟，人體免疫系統的功能調節類似于腎中陰陽平衡規律，故腎既是生殖之本，也是免疫之本。具體來說，廣義的腎是指下丘腦-垂體的神經內分泌細胞及其靶器官內分泌細胞的功能和分泌的激素，如雌、孕激素、Th1/Th2細胞因子等；天癸為兩性成熟時分泌的一種能夠促進發育和生殖機能的物質；沖任二脈類似于性腺軸和生殖器官之間反饋的環路。補腎就是改善卵巢和下丘腦-垂體功能，使性腺軸功能正常，雌、孕激素有規律分泌，子宮內膜發育完善易于胚胎著床，調節腎陰腎陽平衡就是調節性腺軸正負反饋的平衡。脾為后天之本，氣血生化之源，妊娠后胎兒全賴母體氣血滋養，而氣血化生于脾胃運化之水谷精微，脾氣健運則后天水谷之精有源，先天精氣才能得以充養。綜上所述，腎脾在生殖中具有十分重要作用，可以說是生殖免疫的基礎。

氣血是生殖免疫的關鍵。氣血的通（通暢）盛（充盈）在胚胎形成和發育過程中具有十分重要的作用。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈所容乃氣血；血凝成孕，氣以載胎，故氣血是妊養胞胎的物質基礎。沖脈上行支與諸陽經相通，下行支與腎脈相并而行，為十二經氣血匯聚之所；任脈起于胞宮，沿腹正中上行，與三陰經分別交會于“曲骨”“中極”和“關元”，取三陰經精血。沖任二脈連接臟腑和胞宮，運行氣血，機體通過調節沖任中氣血的通和盛從而調控胞宮行經或養胎。沖任中流行的氣血，不僅僅是氣血，而應是以沖任二脈為連接的上下網絡調控系統，包括調控生殖和性腺功能的生殖性腺軸系統，以及盆腔血液循環系統和相關的神經-內分泌-免疫調控網絡。機體通過調控氣血運行即可調節生殖與性腺功能。因此，調和氣血即是調節沖任及其上下網絡系統，可改善子宮胎盤血液供應，促進子宮胎盤血管新生，促進生殖免疫功能重建，從而有利于胚胎發育，防止復發性流產的發生。

4 “免疫調節保胎法”的建立及用藥特色

基于“腎是生殖免疫的基礎，氣血是生殖免疫的關鍵”的觀點，金志春教授提出了“免疫調節保胎法”，驗之于臨床，產生了良好的效果[9-10]。對于免疫功能失調者，采用補腎健脾調和氣血為基本治法，以補腎為主，健脾益氣、養血活血為輔，使脾腎精氣血相互滋生，相互充養，達到脾腎精氣充盈，沖任氣血通盛，從而全身和母-胎局部免疫功能平衡，維持胚胎正常發育。金教授自擬免疫調節保胎方為基本方，該方由熟地黃、菟絲子、枸杞子、山藥、山萸肉、黃芪、當歸、川芎、白術、白芍、香附、甘草組成。君藥熟地、菟絲子、枸杞子、山茱萸等滋腎藥物可改善下丘腦-垂體-卵巢生殖軸調節功能，糾正生殖免疫抗體，維持母胎界面免疫耐受[11]；黃芪、白術、山藥健脾益氣共為臣藥，使脾氣健運后天氣血化生有源，先天之精才能得以充養；當歸、川芎養血活血，白芍滋陰養血柔肝，香附理氣行滯，共為佐藥，其中，活血中藥具有調節血流動力學異常，改善子宮胎盤血液供應，抗血栓形成的功效[12]；甘草調和諸藥為使藥。全方共用，具有補腎健脾，益氣養血，行氣活血之功，可以調節機體免疫功能，調節生殖內分泌狀態，改善血液循環，抑制血栓形成，用于防治因腎虛、氣血不足、血液循環不良所致之滑胎。

臨床應用時，根據個人身體狀態、腎陰腎陽和脾氣虛衰以及氣血虛滯程度，結合兼癥，以基本方為基礎辨證加減用藥。免疫功能亢進、生殖免疫抗體陽性者，常兼濕熱、氣滯、痰濕等，臨床常分別選用茵陳、黃柏清利濕熱，香附、郁金疏肝行氣，陳皮、薏苡仁化痰祛濕；免疫功能低下者，常兼有腎虛、氣虛、血虛、血瘀等，常分別選用補骨脂、仙靈脾、巴戟天溫補腎陽，女貞子、旱蓮草滋補腎陰，黨參補氣，丹參養血活血，香附子、益母草行氣活血。孕前在基本方基礎上，辨證調理以助孕，具體用藥參考前述加減；孕后在基本方基礎上補腎培元以安胎，如加用川續斷、桑寄生、杜仲等。大量的臨床實踐證明，“免疫調節保胎法”能較好地調節異常的免疫狀態，對免疫功能異常所致復發性流產者，療效顯著。

5 臨床應用舉例

案1杜某，37歲，因“2次不良孕育”欲生育二孩于2018 年4 月18 日就診?；颊哂?015 年孕40 余天自然流產行清宮術，2017 年孕2 月胚胎停育行清宮術。平素月經周期27～30天，經期4天，量少，末次月經為2018 年3 月23 日，G3A2P1,2007 年剖腹產一胎。近1年來月經量較前減少一半，少許血塊，輕度痛經。平素腰酸，怕冷，小腹涼感，納可，寐欠安，起夜1～2次，二便調，觀其口唇發暗，舌質暗苔薄，舌下靜脈曲張，脈細澀。輔助檢查：2018年1月內分泌檢查正常，丈夫精液常規檢查正常；生殖免疫抗體：抗心磷脂抗體、抗子宮內膜抗體、抗絨毛膜促性腺激素抗體IgM陽性，余陰性。西醫診斷：復發性流產。中醫診斷：滑胎，辨為腎虛血瘀型。治法：補腎活血，調補沖任。自擬方：（1）菟絲子15 g，補骨脂10 g，杜仲15 g，川續斷15 g，當歸10 g，川芎10 g，白芍15 g，枸杞15 g，黃芪15 g，桑寄生15 g，黨參15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，丹參15 g，丹皮15 g，桂枝10 g，紅花10 g，益母草10 g。共28劑，每日1劑，平時服用。（2）當歸10 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，益母草15 g，川牛膝15 g，三棱10 g，莪術10 g。共5劑，經期服用以活血通經，每日1劑。囑暫時避孕。

2018 年5 月20 日二診：月經量增多，血塊少，痛經，無明顯腰酸，舌質暗苔薄，脈沉細，復查生殖免疫全套均轉陰。效不更方，再服用2個月。

2018 年8 月6 日三診：月經量基本正常，無痛經，舌質暗紅苔薄，脈沉弱，建議本月試孕，于月經第12天B 超監測卵泡,內膜1.1 cm，B 型，右側卵巢見優勢卵泡2.1 cm×1.8 cm。指導同房，同房后補腎溫陽以促進胚胎著床，藥用：上方去丹參、丹皮、桂枝、紅花、益母草，加仙靈脾10 g，巴戟天10 g，共14 劑，每日1劑。

2018年8月27日四診：查血清絨毛膜促性腺激素（β-hCG）117.30 mIU/ml，雌二醇（E2）56.6 pg/ml，孕酮（P）25.01 ng/ml。舌質暗苔薄，脈滑。治法以補腎益氣，活血安胎為主。自擬免疫調節保胎方加減，藥用：菟絲子15 g，補骨脂10 g，山藥15 g，當歸10 g，山茱萸15 g，川續斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，川芎10 g，白芍15 g，白術10 g，益母草5 g，黃芩10 g，黃芪15 g，香附10 g；輔以補佳樂、益瑪欣聯合保胎治療，至孕3 月余停藥。隨訪：孕12 周超聲提示單活胎，NT值正常，轉產科定期產檢。

按本例屬于自身免疫性抗體致反復流產的典型病例。患者曾2 次流產，就診時有腎虛血瘀的表現，多種抗生殖抗體陽性，生殖免疫功能異常。針對病機，孕前采用補腎活血化瘀，使腎氣充盈，瘀祛血行，沖任調暢，故可清除自身特異性抗體，適時同房而孕；孕后采用補腎益氣，活血養胎。通過補腎健脾，調和氣血，達到機體免疫平衡，從而利于受孕和胚胎正常發育。

案2唐某，30歲，因“生化妊娠3次”于2018年2月6 日就診?；颊呓? 年3 次行胚胎移植術，均為生化妊娠。2008年人流1次。平素月經周期30～33天，經期7 天，量中，色淡紅，無血塊，無痛經，腰酸不適，神疲困倦，經期易感冒，夜尿頻，大便2次/日，質溏薄，舌質淡苔白略厚，脈細弱。末次月經為2018 年1 月6日。輔助檢查：雙方染色體正常；丈夫精液常規檢查正常；2015 年子宮輸卵管造影正常；TORCH 陰性；生殖免疫抗體陰性；NK 25%（升高），T 細胞亞群CD3+56%（下降），CD3+/CD4+26.5%（下降），Th1/Th2 升高，腫瘤壞死因子（TNF-α) 8.75 pg/ml（升高）。西醫診斷：復發性流產。中醫診斷：滑胎，辨為脾腎兩虛，沖任不固證。治法：補腎健脾化濕，調理沖任。自擬方：（1）菟絲子15 g，補骨脂10 g，枸杞15 g，當歸10 g，川續斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，川芎10 g，白芍15 g，黃芪15 g，丹參15 g，白術10 g，山藥15 g，薏苡仁15 g，旱蓮草15 g，茯苓15 g，砂仁10 g。共28 劑，平時服用，每日1 劑。（2）當歸10 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，川牛膝15 g，益母草15 g，三棱10 g，莪術10 g。共5 劑，月經期服。治療1 個月后，腰酸乏力明顯好轉，大便成形，每日1 次。舌質紅苔薄，脈沉細。守上方再服用2 個月，經期方同前。囑自然試孕。

2018年5月22日二診：月經第3天開始服用來曲唑2粒/日，連服5天，月經第13天B超監測，子宮內膜1.12 cm，右側卵巢見2 個優勢卵泡，分別為2.8 cm×2.6 cm及1.9 cm×1.5 cm，指導同房，同房后補腎助陽健黃體，藥用：上方去丹參、薏苡仁、砂仁，加仙靈脾10 g，巴戟天10 g。共14 劑，每日1 劑。輔以黃體酮膠囊連服10天。

2018年6月18日三診：停經39天，伴少許褐色分泌物，無腹痛,舌質紅苔薄黃，脈滑。查血β-hCG 639.8 mIU/ml，雌二醇412.6 pg/ml，孕酮26.15 ng/ml，D-二聚體0.44 ug/ml，復查NK 18.3%（正常），CD3+/CD4+29%（下降），TNF-α(-)。治法：補腎健脾，益氣養血安胎。自擬免疫調節保胎方加減，藥用：菟絲子15 g，補骨脂10 g，枸杞15 g，杜仲10 g，川斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，白術10 g，黃芪15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，當歸10 g，川芎10 g，白芍15 g，益母草5 g；輔以益瑪欣、芬嗎通，至孕4月余停藥。孕12周超聲提示單活胎，轉產科產檢。

按本例屬于細胞免疫功能異常所致復發性流產典型病例?；颊咭蛩伢w脾腎兩虛，氣血不足，脾虛濕阻，孕后沖任不固、氣血不和難以養胎，出現反復生化妊娠。針對病因，孕前補腎健脾兼化濕，濕祛則氣血調暢，有助于調整細胞免疫達到平衡，利于胚胎著床；孕后補腎健脾、調和氣血，及時補充性激素水平，促進胎兒發育，通過孕前孕后調補，脾腎健旺、氣血通盛，機體免疫功能得到改善，從而有利妊娠。