完帶湯化裁聯合西藥治療復發性外陰陰道假絲酵母菌病的Meta分析

●梁玉燕 陳錦紅 吳涢婷 曾麗雪

外陰陰道假絲酵母菌病主要由酵母菌引起，以陰道豆腐渣或凝乳樣分泌物增多，陰道瘙癢或灼痛、甚至性交痛等為主要癥狀。酵母菌屬機會致病菌，僅當全身或陰道局部免疫力下降，陰道微生態改變，才會發病。1年內有癥狀的發作達4次或4次以上，且真菌學檢查陽性，稱為復發性外陰陰道假絲酵母菌病（re?current vulvovaginal candidiasis，RVVC）[1-3]。全球每年約1.38 億婦女患RVVC，3.72 億婦女一生中反復受RVVC 影響，每年造成的經濟負擔可高達14390 億美元[1]。目前尚無成熟的方案治療RVVC，多使用抗真菌藥物，指南[2]推薦對每月規律性發作者在發作前預防用藥1次，連續使用6個月；對于沒有規律發作的患者，可每周用藥1次，預防發作，連續6個月。

中醫雖無RVVC病名的記載，但根據其臨床表現和癥狀，可將其歸于“帶下病”“陰癢病”范疇。中西醫結合治療RVVC，發揮各自優勢，可提高療效，減少復發[3]。完帶湯出自《傅青主女科》[4]，廣泛用于脾虛濕注帶下病的治療，文中“終年累月”“白滑之物”的描述與RVVC 的“反復發作，帶下豆腐渣”尤為相似。完帶湯治療RVVC 具有較好的療效[5]，但尚缺乏較高循證評價。本文通過Meta 分析評價完帶湯化裁聯合西藥治療RVVC 的效果，以期為RVVC 治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 篩選標準（1）研究類型：臨床隨機對照研究。（2）研究對象：符合RVVC診斷標準[1-3]的患者。年齡、病程不限。（3）干預措施：試驗組為完帶湯化裁聯合常規西藥治療，對照組為常規西藥治療。（4）結局指標：主要指標為有效率、復發率；次要指標為癥狀評分、陰道微生態、不良反應。

1.2 排除標準（1）包含其它中醫治療措施（外洗、針灸）的試驗；（2）重復發表的文獻。

1.3 檢索策略檢索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數據庫，自建庫至2019 年12 月。中文檢索式：（外陰陰道假絲酵母菌病or 念珠菌陰道炎or 霉菌性陰道炎）and 完帶湯；英文檢索式：“Vulvovaginal candidiasis”and“Wan Dai Decoction”。

1.4 資料提取與分析2位研究者獨立篩選文獻、提取數據，并進行核對及質量評價，若遇分歧則討論或咨詢第3位研究者進行解決。反復篩選文獻，剔除不符合標準的文獻，確定最終納入文獻。整理文獻資料，包括：文獻來源、樣本量、人口學基線特征（年齡）、干預措施、結局指標、隨訪時間。

1.5 納入研究的偏倚風險評價研究偏倚風險評價用Cochran工具評估，包括：隨機方法；分配隱藏；實施偏倚；測量偏倚；隨訪偏倚；報告偏倚；其它偏倚。方法使用恰當正確的為低風險(Low risk)，只提及方法但未具體闡述為不明風險(Unclear risk)，方法運用不當的為高風險(High risk)。

1.6 統計分析運用Review Manager 5.3 軟件對納入研究的指標進行Meta分析，計數資料和連續變量資料分別以相對風險度(relative risk，RR)和均差(Mean Deviation，MD) 為效應指標，結果均以效應值及95%的可信區間(confidence interval，CI)表示。I2判斷各納入研究間異質性的大小。若I2≤50%時，研究結果間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量；反之，若I2>50%，則存在高度異質性，需尋找異質性來源，行亞組分析，若未能找到，則用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果依照上述檢索策略，從各個數據庫中初步檢索到171篇文獻，剔除重復文獻后獲得119 篇文獻，閱讀摘要后獲得25 篇文獻，再通過閱讀全文，共納入10個隨機對照研究，均為中文文獻[6-15]。總共納入RVVC 患者1075 例，其中試驗組545 例，對照組530 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量分析隨機分組：有4 個研究采用隨機數字表分組，評為Low risk；6 個研究僅提到隨機，未說明具體方法，評為Unclear risk。數據完整性：7個研究無缺失數據，評為Low risk；3個研究提及脫落，但未說明對結局是否有影響，評為Unclear risk。所有研究均未提及盲法、隱匿分組和是否存在選擇性報告及其它偏倚風險，故均評為Unclear risk。見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖所占比例

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 8 項研究報告了臨床有效率，共922 例患者（試驗組471 例，對照組451 例），存在高度異質性(P<0.00001，I2=91%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組總有效率高于對照組，兩組比較具有統計學差異[RR=1.15，95%CI(1.01，1.32)，P=0.03]。見圖3。

圖3 完帶湯化裁聯合西藥治療RVVC有效率的Meta分析

2.3.2 復發率 6項研究共541例患者，報告了隨訪3 個月的復發率，同質性較好(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果表明在隨訪3 個月的復發率方面，兩組比較具有統計學差異[RR=0.22，95%CI（0.10，0.49），P=0.0002]。3 項研究共384 例患者，報告了隨訪6個月的復發率，同質性較好（P=0.58，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果表明在隨訪6 個月的復發率方面，兩組具有統計學差異[RR=0.31，95%CI（0.15，0.64），P=0.002]。還有4 項研究報告了其它隨訪時間的復發率，結果同樣表明兩組比較具有統計學差異[RR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P<0.00001]。結果表明，在復發率方面，試驗組顯著低于對照組。見圖4。

圖4 完帶湯化裁聯合西藥治療RVVC復發率的Meta分析

2.3.3 陰道癥狀臨床評分 3 項研究對陰道癥狀總臨床評分進行了統計，共144例患者（試驗組76例，對照組68例），存在臨床異質性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明兩組均可改善陰道癥狀，但兩組之間無統計學差異[MD=-0.98，95%CI（-2.09，0.13），P=0.08]，見圖5。

圖5 完帶湯化裁聯合西藥治療RVVC癥狀評分的Meta分析

2.3.4 陰道微生態 有3 個研究報告了陰道PH 值，有2 個研究報告了酵母菌、乳酸桿菌、球菌、其它桿菌，其中，乳酸桿菌屬于有益的陰道菌群[16]。Meta 分析結果提示兩組在陰道PH值、酵母菌、乳酸桿菌比較上，差異有統計學意義，其Meta分析結果分別為[MD=-0.18，95%CI（-0.30,-0.05），P=0.005]、[MD=-0.57，95%CI（-1.11，-0.03），P=0.04]、[MD=1.35，95%CI（1.22，1.49），P<0.00001]。因此，試驗組在改善陰道微生態方面優于對照組。見表2。

表2 完帶湯化裁聯合西藥治療RVVC的陰道微生態Meta分析結果

2.4 不良反應僅1項研究[7]報告了不良反應（包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、頭暈），兩組之間比較無統計學差異。

2.5 發表性偏倚進行Meta分析的各個結局指標的文獻數量均少于10 篇，故都未進行漏斗圖評估發表偏倚風險。但納入的研究都為中文文獻，結果基本為陽性結果，故不排除發表偏倚的存在。

3 討論

RVVC 多屬“帶下病”，歷代醫家多從濕論治[4,17]。濕邪是帶下的主要病理因素，具有黏滯趨下的性質，故使得外陰陰道假絲酵母菌病反復發作，形成RV?VC。研究表明正虛濕伏是RVVC 的主要病機[18-19]，正虛是其本，濕邪內伏是其標。正虛多責之于脾虛。飲食傷及脾胃，或過勞傷脾，或情緒郁結，木盛乘脾，均致脾損，運化失司，水谷不能化生氣血，反聚成濕，流注下焦，損傷任帶，而致帶下[17]。完帶湯方中黨參、山藥、甘草健脾益氣；陳皮、蒼白術健脾化濕，行氣和胃；柴胡、白芍疏肝柔肝，升陽除濕；車前子清利濕濁；少佐芥穗辛散祛風勝濕。全方藥物各施其效，從而達到健脾調肝，升陽除濕之功[4]。

西藥治療RVVC 主要著眼于規范用藥、降低耐藥性，并尋找對病原菌敏感的抗菌藥[19]。但抗真菌治療僅能消除癥狀，僅治標，未解決復發原因，故降低復發的效果不佳[18,20]。中醫在治療上強調整體觀念、辨證論治，注重治未病，標本兼施，未病先防[18]。RVVC 反復發作，其發病機制及治療方法與單次發作有所不同，病菌轉陰后的治療應注重運化余濕和防濕復入。完帶湯健脾升陽，可運化余濕，且助水谷化生氣血，使正氣盛，抗邪力強，邪難入侵，防濕復入[18]。

目前關于RVVC的研究，多圍繞在陰道微生態及陰道局部免疫兩方面[21-22]。健康的陰道微生態是以乳酸桿菌屬為主導，可形成重要防線，通過分解糖原產生乳酸降低PH值、產生H2O2、競爭黏附等機制降低假絲酵母菌的毒力，提高免疫防御機制，保護陰道微生態平衡[22-23]。本研究表明完帶湯化裁可增加陰道乳酸桿菌群，保護陰道微生態。細胞免疫在預防和治療RVVC 方面起重要作用，輔助性T 淋巴細胞(T-helper lymphocyte，Th) 在細胞免疫中處于核心地位，Th1 能增加機體對酵母菌的抵抗力，而Th2 則作用相反[19,24]。有研究表明完帶湯可以改善陰道過敏反應及削弱Th2主導地位，從而改善陰道局部免疫功能[25]。綜上，完帶湯可有效地治療RVVC，與其增加陰道乳酸桿菌，改善陰道微生態和陰道局部免疫相關。但由于納入的研究中，以陰道微生態和陰道免疫因子作為觀察指標的文獻偏少，今后應進一步開展更多、更深入的研究，以期進一步探討完帶湯治療RVVC的作用機理。

本研究結果表明，完帶湯化裁聯合西藥治療RV?VC可以明顯提高總有效率，降低復發率，并且改善陰道微生態。但是，本研究尚存在一定的局限性：（1）納入的研究質量較低，均為中文文獻，不包括尚未發表的文獻，合并的原始研究數量少，未進行發表偏倚風險評估；（2）完帶湯為脾虛帶下的代表方，原始研究中僅有5項研究納入中醫證型，且部分研究使用完帶湯化裁藥物劑量、服用時間、療程略有差別，可能對結果產生影響；（3）納入的研究中，西藥和療程缺乏統一方案，可能致結果偏差；（4）納入的研究結局指標不同，較單一，隨訪時間不同，會對結果評價產生影響，且不利于對作用機理進行研究；（5）在安全性上，僅1篇報告了不良反應。可以看出，由于納入研究的文獻數量和質量限制，結論可能存在偏差，因此，期待今后開展針對于RVVC的中醫證型調查及證候評分研究，規范完帶湯的應用，增加樣本，設計開展多中心、高質量的臨床隨機對照研究，為循證醫學提供證據，同時可對疾病的發生及藥物的治療機理進一步探索。