單片復方制劑與傳統降壓方案的優越性比較

王儒仙 戴青原

昆明醫科大學第一附屬醫院心內科，云南昆明 650032

高血壓是循環系統疾病中一種常見的慢性病，是引發心、腦、腎及視網膜血管等疾病的高危因素。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，社會競爭壓力逐漸增大，人口老齡化日趨嚴重，高血壓的發病率也呈不斷上升的趨勢。根據國家公布的“十二五”高血壓調查結果顯示，我國18 歲以上成人高血壓患病率高達27.9%，而人群高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為46.9%、40.7%和15.3%，知曉率和治療率較以往有所增加，但其控制率仍較低，與歐美國家比較還存在較大的差距[1]。較低的控制率與降壓治療不足、治療依從性較差密切相關，選擇合適的降壓方案對于提高控制率至關重要。

傳統的降壓方案包括單藥治療、階梯治療及自由聯合治療，對于降壓方案的選擇，國內外高血壓防治指南均推薦大多數高血壓患者使用聯合降壓治療，而單片復方制劑（single-pill combination，SPC）是聯合用藥的優選[2-4]。SPC 的優勢主要在于以下幾點：①彌補了單藥降壓機制的不足；②在提高降壓效果的同時，減少了藥物的不良反應；③減少了服藥頻率和醫療開支，從而進一步提高了患者長期服藥的依從性[5]。近年來，隨著美國、中國、日本、加拿大等地高血壓指南對SPC 的大力推薦，SPC 治療成了一種新的降壓方案，與傳統的降壓方案比較，對SPC 的降壓優勢予以綜述。

1 SPC 的簡介

SPC 是由幾種作用機制不同的藥物經過藥理學的析因設計實驗，選擇各成分最佳比例和劑量而制成的復方片劑[6]。SPC 主要分為三類，即傳統復方制劑、現代復方制劑和新型復方制劑。20 世紀50 年代我國自行研制了傳統復方制劑，由中樞性降壓藥、血管擴張藥、噻嗪類利尿劑及鎮靜劑等藥物組成，其代表藥物有復方利血平、珍菊降壓片、北京降壓0 號等，因其不良反應較多現已少用[7]。新型復方制劑主要是針對高血壓的綜合治療，是由防治心血管疾病相關危險因素的多種藥物（降壓藥、抗血小板藥、調脂藥等）組成[8]，其有效性及安全性還有待更多臨床試驗證實，故臨床使用較少。目前，經常使用的SPC 是指現代復方制劑，它是由兩種或兩種以上指南推薦使用的降壓藥物組成?，F國外已上市由3 種藥物組成的SPC，而我國主要還是使用兩種藥物組成的SPC，其常用的組合方案有血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+利尿劑[9]。

2 傳統降壓方案的簡介

常用的傳統降壓方案主要包括單藥治療、自由聯合及階梯治療。單藥治療是指在降壓過程中用不同機制的降壓藥輪換治療，選出一種降壓效果最好的藥物[10]。其往往只針對一種或部分發病機制，多用于1 級低中危的高血壓患者，降壓效果有限，不能有效地保護靶器官。自由聯合治療是指根據患者病情選擇降壓機制不同的藥物聯合，多用于單藥治療未達標或2 級以上的高血壓患者。SPC 是一種優化的聯合方案，將兩種或兩種以上的降壓藥制成一粒，減少患者服藥的數量與頻次，提高患者依從性[11]。階梯治療始于20 世紀70 年代后期，它采用相對固定的模式，從單藥開始逐步增量，在達到最大劑量后加入第二種降壓藥，必要時可再加入第三種甚至第四種藥物，直到血壓達到治療目標[10]，常用于治療1 級或2 級高血壓患者。

3 SPC 與傳統降壓方案在臨床應用中降壓優勢比較

3.1 SPC 與單藥治療在臨床應用中降壓優勢的比較

臨床大部分患者是2 級及以上高血壓，通常需要兩種及以上的降壓藥控制，單藥治療的降壓機制單一，而SPC 是由兩種及以上不同降壓機制的藥物組成，增加了作用靶點，其降壓效果比單藥治療更勝一籌。除此之外，SPC 還可減少治療惰性，改善用藥依從性，從多方面提高血壓達標率和縮短達標時間。Egan 等[12]研究發現，在校正了年齡、性別、基線血壓、基礎疾病等變量后，與單藥治療比較，SPC 治療能夠顯著提高血壓的達標率和達標時間，減少心血管事件的發生。目前，我國SPC 是由兩種不同的降壓機制藥物組成，具有疊加協同作用，其降壓效果是1＋1＞2 的效果[13]。兩種藥物合用既能彌補單藥降壓機制的不足，又能減少不良反應，更全面地避免高血壓靶器官的損害。如血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑組成的SPC，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑可抑制鈣通道阻滯劑擴血管引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活和外周血管的水腫，且有抗心室重構、減少尿蛋白等心腎保護作用，而鈣通道阻滯劑有改善心肌缺血的作用?？略系萚14]開展的一項SPC（纈沙坦、氨氯地平）與單藥治療降壓效果比較的研究中發現，SPC 治療對單藥未控制的輕中度高血壓患者的降壓效果更明顯。此外，在我國另一項類似的隨機對照試驗中，SPC 也顯示了同樣卓越的降壓能力[15]。為證實SPC 在不同種族的高血壓患者中的降壓效果，2013 年開展了一項針對中韓2、3 級高血壓患者的試驗，其結果發現，與替米沙坦單藥治療比較，SPC（替米沙坦、氫氯噻嗪）能更顯著地降低血壓，更明顯地提高血壓達標率，證實在不同種族的高血壓患者中SPC 的降壓效果仍優于單藥治療[16]。Laurent 等[17]研究發現，與不同劑量的單藥腎素血管緊張素醛固酮系統抑制劑比較，SPC 降壓效果更顯著，說明不管增加藥物劑量還是改變藥物的類型，其單藥降壓效果始終不如SPC。上述研究均證實了與單藥治療相比SPC 降壓效果更顯著。

3.2 SPC 與自由聯合治療在臨床應用中降壓優勢的比較

與自由聯合治療比較，SPC 在控制血壓和提升血壓達標率中更具有優勢。其機制在于SPC 簡化了降壓方案，減少了更換藥物的頻率，降低了醫藥費用，增加了便利性，提高了患者的服藥依從性和持續性，從而提高了血壓控制率。加拿大的一項簡化治療方案的研究發現，與自由聯合治療組相比，SPC 治療組的血壓下降更明顯，血壓達標率明顯提高[18]。Egan[12]等進行的電子病例回顧分析也證實了SPC 治療組在降壓效果和血壓達標率方面明顯優于自由聯合組。美國的一項病歷回顧性研究中，采用以纈沙坦為基礎的SPC 治療和以血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑為基礎的自由聯合治療，其結果發現，SPC 組的血壓達標率始終優于自由聯合治療組，與SPC 提高患者依從性有關，但無法區分血壓差異中有多少應歸因于依從性差異[19]。Weisser等[20]對11 項臨床試驗進行meta 分析，比較SPC 和自由聯合治療的藥物依從性和降壓效果，發現使用SPC可以顯著降低收縮壓，血壓達標率明顯高于自由聯合治療，且SPC 可明顯改善患者的藥物依從性和全因住院率、高血壓相關急診及門診就診事件等臨床事件?；颊叩囊缽男詴S著藥片的數量增加而下降，SPC 將兩片及以上藥片合成一粒，可明顯增加患者藥物依從性及持久性，從而帶來更好的臨床結果。2017 年意大利對三聯自由聯合治療和SPC 治療進行對比研究，發現三聯SPC 組的24 h 動態血壓明顯低于自由聯合治療組，而24 h 動態血壓已被證實是心血管疾病發病率和死亡率一個強有力的預測因子，可推測SPC 在降低心血管事件方面更有效，但具體的長期預后還有待證實[21]。上述的臨床研究均證實SPC 治療比同劑量、同類型的自由聯合治療能更有效降壓，這與SPC協同降壓、簡化降壓方案、減輕藥物費用負擔及提高依從性密切相關。

3.3 SPC 與階梯治療在臨床應用中降壓優勢的比較

與階梯治療比較，SPC 的主要優點在于簡化治療方案，減少藥物轉換次數和劑量依賴，改善臨床惰性，提高患者信任度和依從性，從而增強降壓效果。在一項高血壓評估試驗中，將原發性高血壓患者隨機分在復方制劑SPC 組（培哚普利、吲達帕胺）、單藥序貫治療組及階梯治療組（纈沙坦、氫氯噻嗪）三組進行治療，其結果顯示，與階梯治療比較，復方制劑組的降壓效果更強，血壓達標率更高，提示SPC 的降壓效果不是以增加不良事件發生率和降低耐受性為代價而獲得的[22]。一項隨機雙盲的前瞻性研究，結果顯示，與階梯治療比較，SPC 組的白天動態收縮壓明顯下降，達到目標血壓的患者比階梯治療多，主要是因為SPC組可以明顯改善臨床惰性且具有更好的耐受性[23]。2015 年Mancia 等[24]開展了一項國際多中心試驗，其研究結果顯示，在整個隨訪期SPC 組的血壓下降幅度及血壓達標率始終高于階梯治療。上述的研究結果均證實，SPC 治療的降壓效果比階梯治療更勝一籌，主要是因為SPC 治療更方便、簡單，藥物的不良反應更少，患者的依從性和耐受性更高。

4 小結

與傳統的單藥、自由聯合及階梯治療比較，SPC治療的降壓效果更顯著，達標率更高以及達標時間更早，高血壓介導的靶器官能夠更早、更多獲益[25]。SPC可通過互補、協同的作用機制增強降壓作用，通過減少藥物負擔和簡化治療方案提高服藥依從性，從而成為提高血壓達標率的重要手段之一[26]。臨床上許多血壓達標率提升的經驗顯示，增加SPC 的使用率可顯著提升達標率，兩者呈正相關，然而我國使用SPC 作為起始治療的患者比例僅為12.7%[27]。為提高我國高血壓達標率，改善我國高血壓現狀，應大力將SPC 推廣至臨床，但SPC 在臨床應用中存在一定的局限性。首先，SPC 劑量組分固定，不能根據患者病情變化調整藥物劑量和種類；其次，我國SPC 種類單一，不能完全滿足所有高血壓患者個體化的選擇；最后，在推廣使用SPC 時應避免不合理地加用成分相同或類似的藥物而導致嚴重的不良反應。

盡管SPC 存在一定的局限性，但與其在降壓效果、靶器官保護、服藥依從性等方面的優勢相比不足一提。同時，SPC 也受到國內專家積極推薦，在2019 年的《單片復方制劑降壓治療，中國專家共識》[28]中指出SPC既可用于初始治療，也可作為調整降壓治療方案的選擇之一。對于2 級以上初診高血壓的高危患者，可直接使用SPC 降壓治療，1 級高血壓也可考慮使用小劑量SPC；對于單藥或自由聯合治療2～4 周后，血壓仍未達標者建議換為SPC。應在積極規避SPC 治療局限性的同時，大力推廣SPC 治療，預防和降低心腦血管事件風險和全因病死率，讓更多高血壓患者獲益。