系統性紅斑狼瘡伴持續性血小板計數增多的臨床分析

崔鵬，徐冬，邢恬，任國華，馬尚民

本文價值：

關注到系統性紅斑狼瘡（SLE）伴持續血小板計數增多這一臨床少見表現，尋找其病因，明確合并原發血小板增多癥是原因之一。

本文局限性：

SLE伴持續血小板計數增多病例數不足，對長期血小板計數增多是否會導致血栓等并發癥資料不足，并且除合并原發血小板增多癥以外的持續血小板計數增多是否需積極治療目前研究不足。

本研究中1例持續血小板計數增多未明確原因，可能存在其他導致持續血小板計數增多的原因。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種有多系統損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。在血液系統中，對血小板計數的影響以減少常見，與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體及骨髓巨核細胞成熟障礙有關，血小板計數增多罕見。SLE合并持續血小板增多與脾功能減退（無脾/自體脾切除）有關，并與抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝物（LA）關系密切，本研究報道的4例SLE伴持續血小板計數增多的患者，脾功能減退是主要原因，并與ACA、LA有相關性，與國外文獻報道一致［1-2］。但本研究中1例為合并原發血小板增多癥，目前國內外未見相關報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010—2019年在淄博市第一醫院診斷的393例SLE患者，其中4例出現持續血小板計數增多作為研究組，均符合1997年美國風濕病學會推薦的SLE分類標準［3］。4例均為女性，平均年齡（36.3±15.1）歲，血小板計數增多與確診SLE時間間隔中位數為3年（2～7年），血小板計數增多持續時間中位數為12個月（8～28個月）。隨機選取同期在本院就診的25例未出現持續血小板計數增多的SLE患者作為對照組，排除合并除抗磷脂抗體綜合征以外的其他風濕性疾病患者。本研究經過本院倫理審查委員會同意。

1.2 資料收集 收集SLE合并血小板計數增多患者的性別、年齡、血小板計數增多與確診SLE時間間隔、血小板計數增多持續時間、器官受累數、血常規、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、補體、24 h尿蛋白定量、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（抗dsDNA抗體）、ACA、LA、骨髓形態學檢查、JAK2/V617F基因突變、系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數（SLE-DAI）評分及脾顯像結果等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室檢查 4例患者血小板計數為732×109/L～1 439×109/L，中位數為903×109/L；1例ESR升高，1例CRP升高，3例補體C3降低，2例補體C4降低，2例抗dsDNA抗體陽性，3例ACA陽性、2例LA陽性。1例骨穿檢查呈三系增生伴血小板計數增多骨髓象；3例骨穿檢查呈增生性骨髓象；4例血涂片血小板呈大堆易見，2例血涂片出現Howell-Jolly小體；1例骨髓病理示巨核細胞增多；4例JAK2/V617F突變陰性；2例99mTc-植酸鈉脾顯像清晰，2例不清晰。

2.2 SLE合并血小板計數增多的原因 1例為合并原發血小板增多癥（ET），2例為脾功能減退，1例原因不明。

2.3 治療及轉歸 SLE治療：3例使用甲潑尼龍、環磷酰胺、羥氯喹方案治療，1例使用甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯方案治療；SLE病情評估：2例基本無活動、1例輕度活動、1例中度活動；血小板計數升高治療：1例使用羥基脲治療，停用羥基脲后血小板計數再次升高，需長期使用羥基脲治療。

2.4 兩組臨床資料比較 兩組年齡、白細胞計數、血紅蛋白、24 h尿蛋白定量、ESR、CRP、補體C3、補體C4、ANA滴度、抗dsDNA滴度、器官受累數、SLE-DAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組血小板計數、ACA陽性率、LA陽性率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 The comparison of the clinical data between the two groups

3 討論

SLE是一種累計全身多個系統的疾病，血液系統受累常見，可出現三系受累，對血小板的影響以血小板計數減少多見，血小板計數增多罕見。SLE患者連續3次血小板計數大于450×109/L，持續6個月定義為持續性血小板計數增多［4］；患者有可以解釋的血小板計數增多的病因，治療后6個月內血小板計數恢復正常定義為短暫血小板計數增多。

SLE患者中出現血小板計數增多的發生率與普通人群相似［1］。CASTELLINO等［2］報道了465例SLE患者中17例（3.7%）出現血小板計數增多；USKUDAR CANSU等［1］報道了205例SLE患者中12例（5.9%）出現血小板計數增多，其中3例（1.4%）為持續血小板計數增多，其余9例（4.3%）為短暫血小板計數增多。本研究393例SLE患者中4例（1.0%）出現持續血小板計數增多，與文獻報道持續血小板計數增多發生率相近。

目前認為血小板計數增多的主要原因有3個：（1）ET或其他骨髓增殖性疾病；（2）有促血小板生成素或促血小板受體突變導致的少見的非克隆性家族型；（3）反應性或繼發性，由感染、炎癥、腫瘤、術后、藥物、某些生理因素或其他原因導致，以惡性腫瘤、手術、缺鐵性貧血和結締組織病多見［4-5］。

SLE伴持續血小板計數增多的原因有兩類，一類與脾功能減退（無脾/自體脾切除）有關，一類與脾功能減退無關。LEPKA等［6］報道了1例由于巨噬細胞活化綜合征導致的血小板計數增多，在SLE的基礎上可以繼發巨噬細胞活化綜合征，對血液系統的影響是引起一系或多系細胞減少，出現血小板計數增多，是相當罕見的。LEPKA等［6］提出了一種假設，即血小板計數增多可能是巨噬細胞吞噬作用開始時出現，是一種重要的炎癥連鎖反應，血小板計數正常或降低是下一步可能出現的變化。本研究1例出現持續血小板計數增多的患者完善骨髓細胞學檢查、JAK2/V617基因突變檢查，診斷為ET，使用羥基脲治療患者血小板計數維持在參考范圍，目前未見SLE合并ET的報道。巨噬細胞活化綜合征和ET可能是導致SLE伴持續血小板計數增多的原因，并且與脾功能減退無關，目前只見個案報道。

脾功能減退/無脾/自體脾切除是導致SLE伴持續血小板計數增多更常見的原因。各種病因導致的脾臟功能的破壞，稱為脾功能減退，脾臟可能減小或正常［7］。無脾癥是指缺乏脾臟正常功能。自體脾切除指基礎疾病導致的脾破壞，最終導致脾萎縮［5，8］。USKUDAR CANSU 等［1］報道的 3 例持續性血小板計數增多的患者中，2例為自體脾切除、1例為脾切除后繼發。CASTELLINO等［2］報道的17例SLE伴血小板計數增多的患者中，3例是由于自體脾切除所致，并認為血小板計數增多是SLE出現自體脾切除的標志。自身免疫性疾病，如SLE、類風濕關節炎等可以導致脾臟濾過、免疫功能下降［7］，在SLE中其機制可能與脾臟吞噬功能不全有關，這個理論認為由于高水平循環免疫復合物阻塞了脾臟網狀內皮系統，導致脾臟清除功能受損［9-11］。另一個機制與脾臟血管炎相關的梗死有關［12］。正常脾功能的降低或缺失，伴隨輕-中度的白細胞計數、血小板計數增加，除此之外，外周血涂片中可以見到Howell-Jolly小體、膜凹陷的紅細胞（erythrocyte pits）、棘細胞、靶細胞［7］。對于懷疑有脾功能減退/無脾/自體脾切除的患者應完善外周血涂片檢查，如果出現Howell-Jolly小體、痘痕紅細胞大于2%、棘細胞、靶細胞強烈提示本病［13］。99mTc-SC或99mTc-HDRBC脾顯像是診斷脾功能減退/無脾/自體脾切除的更好的方法，CASTELLINO等［2］報道的3例患者有2例脾臟攝取99mTc-SC或99mTc-HDRBC明顯降低。ABID［14］報道的1例有脾臟攝取99mTc-SC或99mTc-HDRBC明顯降低。本研究中2例SLE伴持續血小板計數增多的患者外周血涂片見Howell-Jolly小體，并且脾顯像不清晰，提示為脾功能減退所致。SLE伴持續血小板計數增多的原因，以脾功能減退為主，但是目前病例數不足，需要更大樣本量的研究明確導致SLE伴持續血小板計數增多的常見原因。

SLE伴持續血小板計數增多與ACA、LA關系密切，與抗磷脂抗體綜合征（APS）的相互關系及脾功能減退與APS的相互關系值得進一步研究。CASTELLINO等［2］報道的3例患者中均有ACA-IgG陽性，1例LA陽性，并且有1例符合APS的診斷標準［15］；USKUDAR CANSU等［1］報道3例持續性血小板計數增多的患者中2例LA陽性，1例ACA、IgG及IgM陽性，2例確診APS。APS以血小板計數減少為主要表現，CASTELLINO等［2］認為抗磷脂抗體與自體脾切除有關，SANCHEZ-GUERRERO 等［16］及 ESPINOSA 等［17］認為抗磷脂抗體與內臟梗死有關，抗磷脂抗體和LA導致的脾臟微血栓和脾梗死可能是脾臟功能減退的原因。因此，CASTELLINO等［2］認為SLE患者出現血小板計數增多或血小板計數減少自發糾正都應懷疑出現脾功能降低/自體脾切除，尤其是在出現繼發抗磷脂抗體綜合征的時候。本研究中，與未伴持續性血小板計數增多的SLE患者相比，血小板計數、ACA陽性率、LA陽性率高（P＜0.05），年齡、白細胞計數、血紅蛋白、24 h尿蛋白定量、ESR、CRP、補體C3、補體C4、ANA滴度、抗dsDNA滴度、SLE-DAI評分、器官受累數無統計學差異。4例SLE伴持續血小板計數增多的患者中，3例ACA陽性、2例LA陽性。

脾功能低下與嚴重感染、高死亡率相關，被稱為是脾切除后嚴重感染，主要是有莢膜的細菌，如肺炎球菌、腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌［18］。因此，對于脾功能低下的患者應給予預防措施，如使用抗肺炎球菌疫苗、預防性使用抗生素［19-20］。

總之，SLE合并持續血小板計數增多的患者不常見，對于持續血小板計數增多的患者應完善外周血涂片、脾臟影像學檢查明確是否與脾臟功能減退有關，并應考慮到脾功能減退以外的因素導致的持續血小板計數增多。

作者貢獻：崔鵬進行研究設計與實施、資料收集、統計學分析、撰寫論文并對文章負責；徐冬、邢恬、任國華進行資料收集、統計學分析；馬尚民進行研究設計及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。