老年2型糖尿病患者糖化血紅蛋白預測模型的建立與評分表的開發

楊恒博 ，袁蓉 ，石霞 ，3，吳行偉 ，3*

隨著人口老齡化程度不斷加深，老年糖尿病的發病率在不斷增加。據2013年全國糖尿病流行病學調查顯示，60歲及以上老年人糖尿病（老年糖尿病）的患病率為20.9%。老年糖尿病中有95%以上是2型糖尿病，并且在未來老年2型糖尿病患者將進一步增多，成為糖尿病的主要人群［1］。基于越來越高的老年2型糖尿病患病率，糖尿病及其急、慢性并發癥已成為老年人死亡的主要危險因素之一［2-3］。

糖化血紅蛋白（HbA1c）是紅細胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結合的產物，能反映人體過去2～3個月的平均血糖水平，是評價老年2型糖尿病患者血糖控制情況的重要指標［3-4］。既往研究證明，HbA1c控制達標可有效延緩糖尿病并發癥的發生、發展，使老年患者在生命質量等方面獲益［5-6］。但在真實世界狀態下，由于老年2型糖尿病患者降糖方案各異、影響血糖控制的因素多且復雜等原因，目前我國的老年2型糖尿病HbA1c控制水平普遍較低［7-8］，在既往國內外相關研究中，關于預測模型的報道多為糖尿病預測模型以及糖尿病并發癥預測模型［9-10］，關于老年糖尿病患者的報道集中于血糖控制的危險因素的探討［11-12］，未見針對老年2型糖尿病患者HbA1c控制達標預測模型的報道。因此本研究通過分析影響老年2型糖尿病患者HbA1c控制達標的相關因素，開發了一種HbA1c控制達標預測模型，通過預測老年2型糖尿病患者HbA1c控制達標概率，從而有助于制定個體化的干預措施以提高患者的血糖達標率，為老年2型糖尿病患者的血糖預測、個體化地進行糖尿病管理提供一種有效工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用面對面的問卷調查方式收集2018年3月—2019年12月在四川省人民醫院內分泌科就診的老年2型糖尿病患者的信息。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南2017版》糖尿病患者的診斷標準［3］：年齡≥60歲、有糖尿病史、目前正在服用降糖藥物者；（2）登記研究當日已檢查HbA1c的患者；（3）使用國內外糖尿病指南推薦藥物治療的患者；（4）愿意參加此次研究的患者并簽署知情同意書。排除標準：（1）降糖方案維持時間＜2個月的患者（藥物治療時間不足2個月或2個月內更換過藥物治療方案）；（2）預期壽命不長的患者（如合并有惡性腫瘤和明顯心血管危象的患者）；（3）初診2型糖尿病患者；（4）因合并貧血等疾病而不適用于HbA1c檢測的患者。本課題已通過四川省人民醫院醫學倫理委員會的倫理審查。

1.2 問卷內容 研究表均由研究者自行設計，由患者知情同意書、一般人口學資料表、降糖治療信息表、其他疾病信息表、生活方式及其他信息表五部分組成。（1）一般人口學資料表包括：性別、年齡、在崗情況、民族、婚姻狀況、文化程度、體型（根據指南標準［3］，BMI＜24 kg/m2為正常或偏瘦、24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖）、中心性肥胖（腰圍：男性≥102 cm，女性≥88 cm）、糖尿病家族史；（2）降糖治療信息表包括：前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖監測情況、本次HbA1c檢查結果、空腹血糖、現階段治療方案維持時間、Morisky量表［13］得分（根據量表使用規則，8分為服藥依從性好，低于8分為服藥依從性一般或差）、使用口服藥物種類、是否使用胰島素、降糖藥物日合計費用；（3）其他疾病信息表包括：是否高血壓、是否高脂血癥、是否合并糖尿病并發癥（糖尿病并發癥的診斷來源于臨床醫生為患者出具的診斷報告）；（4）生活方式及其他信息表包括：每日運動時間、是否合理控制飲食（采用食物交換份法評價［14］，首先計算出患者每日所需的總熱量，接著查找食品交換表，折算為食品及各種營養素），得分＜4分為好；4～6分為一般；＞6分為差）、睡眠情況（采用阿森斯失眠量表［15］）、抑郁狀態〔采用抑郁自評量表（SDS）評價患者是否抑郁［16］，SDS評分＜53分為無抑郁癥狀，53～72分為輕中度抑郁，＞72分為重度抑郁〕。

1.3 結局指標 研究的結局指標為患者本次測得的HbA1c，由美艾利爾AS100分析儀檢測，HbA1c＜7%的患者被認為HbA1c控制達標，并據此將患者分為HbA1c達標組及HbA1c未達標組。

1.4 質量控制 （1）調查人員在開展患者登記研究前經過系統性的培訓與學習，具備良好的溝通技巧與扎實的糖尿病相關診療知識。（2）調查人員需核查患者攜帶的藥品是否與患者所述一致，如有必要，查詢醫院電子門診記錄。當次血糖檢查結果依據檢查報告單收集并記錄，上次檢查結果由檢查報告或患者回憶產生。（3）采用Excel 2019建立電子數據庫，按照收集的時間先后順序為每個患者的調查問卷編號并與電子數據庫相對應。電子數據的錄入采用一人錄入、兩人核查的方式。對匯總到數據庫的數據進行預處理，檢查錯誤值（有明顯邏輯錯誤的值如分類變量中不存在的變量類型）、異常值（部分極端值等）與缺失值。

1.5 統計學方法 使用Excel 2019軟件建立數據庫，經雙人核查錄入無誤后，采用R統計軟件和Empower Stats軟件進行數據分析。不滿足正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。依次使用單因素回歸分析、Lasso回歸分析篩選變量，Lasso回歸分析篩選準則為模型錯誤均值在最小值1個標準差范圍時的模型懲罰系數λ。篩選變量后構建Lasso-Logistic回歸模型，使用受試者工作特征曲線（ROC曲線）和校準圖評價模型的區分度和校準度。計算出模型經過1 000次Bootstrap方法后的ROC曲線下面積（AUC）及95%CI，并繪制校準圖。Bootstrap方法通過有放回的抽樣構建1 000個與原始樣本量相同的新樣本，并進行1 000次的模型擬合與模型評價。

把Lasso-Logistic回歸模型中自變量的回歸系數四舍五入并取整作為評分表的賦值依據，繪制評分表的得分-HbA1c不達標實際發生率對照圖。通過計算最大約登指數［17］求出評分表的最優切點與該切點下的靈敏度、特異度與準確率。本研究對臨床預測模型研究內容的報告遵循TRIPOD聲明［18］。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組老年2型糖尿病患者基本情況比較 共發放問卷500份，回收500份，無信息缺失的問卷視為有效問卷，排除了有信息缺失的17份問卷，有效問卷483份，問卷有效回收率為96.6%。483例老年患者的中位年齡為68（64，74）歲；HbA1c達標組224例，HbA1c未達標組259例。兩組老年2型糖尿病患者性別、在崗情況、民族、婚姻狀態、文化程度、體型、糖尿病家族史、空腹血糖監測情況、現階段治療方案維持時間、降糖藥物日合計費用、高血壓、高脂血癥、睡眠情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組老年2型糖尿病患者年齡、中心性肥胖、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用口服藥物種類、使用胰島素情況、糖尿病并發癥情況、每日運動時間、合理控制飲食情況、抑郁狀態比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本情況比較Tbale 1 Compared of general data between two groups

2.2 變量篩選 以HbA1c達標情況（賦值：達標=1，未達標=0）為自變量，以2.1中差異有統計學意義的年齡（賦值：實測值）、前次HbA1c（賦值：≤7%=0，＞7%=1）、糖尿病病程（賦值：＜2年=0，2～10年=1，＞10年=2）、空腹血糖（賦值：＜7.0 mmol/L=0，≥7.0 mmol/L=1）、服藥依從性（賦值：好=0，一般或差=1）、使用口服藥物種類（賦值：≤1種=0，2種=1，≥3種=2）、使用胰島素情況（賦值：否=0，是=1）、糖尿病并發癥情況（賦值：是=0，否=1）、每日運動時間（賦值：＞0.5 h=0，＞0～0.5 h=1，無運動=2）、合理控制飲食情況（賦值：是=0，否=1）、抑郁狀態（賦值：無=0，是=1）、中心性肥胖（賦值：否=0，是=1）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用胰島素情況、糖尿病并發癥情況、每日運動時間、合理控制飲食情況、中心性肥胖情況是HbA1c達標的影響因素（P＜0.05）。對單因素回歸分析有意義的變量進行Lasso-Logistic回歸分析，結果顯示，前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用胰島素情況、合理控制飲食情況是老年2型糖尿病患者HbA1c達標的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 老年2型糖尿病患者HbA1c達標影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression and Multivariate Lasso-Logistic regression analysis of hemoglobin control achievement in elderly patients with type 2 diabetes

2.3 模型建立與評價結果 根據Lasso-Logistic分析結果構建的模型回歸方程為Logit（P）=-3.89+1.72×〔前次HbA1c（＞7%）〕+0.97×〔糖尿病病程（2～10年）〕 +1.41×〔糖尿病病程（＞10年）〕+1.51×〔空腹血糖（≥7mmol）〕+1.02×〔服藥依從性（一般或差）〕+0.85×〔是否使用胰島素（是）〕+0.58×〔每日運動時間（＞0～0.5 h）〕 +1.21×〔每日運動時間（無運動）〕+1.09×〔是否合理控制飲食（否）〕（滿足〔〕中的條件為1，不滿足為0）。

對模型進行內部驗證，包括校準度（校準圖）評價和區分度（ROC曲線）評價。經1 000次Bootstrap后，校準圖顯示模型的校準曲線與標準線接近（見圖1），說明模型預測的一致性較好；經1 000次Bootstrap后，模型AUC平均值為0.86，95%CI為（0.83，0.89）（見圖2），說明模型的區分度較好。2.4 評分表建立及最佳切點結果 將Lasso-Logistic回歸方程中自變量的回歸系數四舍五入、取整為評分表賦值，形成了總分為9分的HbA1c預測評分表（見表3）。使用評分表對483例老年2型糖尿病患者評分，評分表0～9分對應的HbA1c控制不達標發生概率為3.7%～100.0%（見圖3）。最大約登指數為0.56時評分表切點為5分（得分高于5分的患者被認為會發生HbA1c不達標事件，低于5分則不發生），該分值下評分表的靈敏度為79.54%、特異度為76.79%、準確率為78.26%，說明在最佳切點下評分表具有較好的預測性能，混淆矩陣見表4。

表3 基于多因素Logistic回歸構建HbA1c預測評分表Table 3 HbA1c predictive scale based on Multivariate Logistic regression analysis

表4 切點為5分時的混淆矩陣（例）Table 4 Confusion matrix with a score of 5 points

圖1 模型校準度曲線Figure 1 Calibration plot of the model

圖2 模型ROC曲線Figure 2 ROC curve of the model

圖3 評分-HbA1c控制不佳實際發生概率對照圖Figure 3 The risk for the HbA1c outcome at different point levels

例：某患者測得HbA1c為8%，糖尿病病程2年，使用胰島素，合理進食，服藥依從性差，每日運動時間＜0.5 h，空腹血糖8 mmol/L，那么該患者評分表得分為6分（評分表切點為5分），則該患者兩個月后的HbA1c控制將不達標。

3 討論

由于老年2型糖尿病的復雜性，不同學術組織列出的HbA1c控制標準也有所不同，盡管不主張籠統的推薦老年2型糖尿病的HbA1c控制目標，但可以根據病情分層和社會因素的差異建議相對合理的HbA1c。從病情因素考慮，若老年患者臟器功能和認知能力良好、預期生存期＞15年，可控制HbAlc＜7%［3］，而這種有條件管理好糖尿病的患者占我國老年糖尿病中的多數［2］。因此本研究選擇了無顯著并發癥與合并癥的門診老年2型糖尿病患作為研究對象，選擇了HbA1c＜7%作為血糖控制達標的評判標準。

為了維持良好的HbA1c控制，老年2型糖尿病患者的治療方案應隨著病程的延長與病情的改變進行不斷調整，但在實際的診療過程中，醫生由于難以得知患者未來的HbA1c控制情況而無法及時施加干預，只有當患者出現HbA1c控制不達標或糖尿病各種急、慢性并發癥時才調整治療方案，這種滯后的調整方式不僅使患者發生高危事件的風險增加，同時也提升了治療成本［19］。因此，可以使用HbA1c預測模型來減少這一現象的發生。HbA1c預測模型能預測患者未來的HbA1c控制風險，通過對高風險的患者進行提前干預，以期在已診斷的患者中預防糖尿病并發癥的發生或延緩已發生糖尿病并發癥的進展，這樣不僅改善了患者的生存質量，還節省了醫療資源。

本研究的老年糖尿病的HbA1c控制率為46.4%，低于既往相關研究報道［20-21］，說明與國內外一些經濟比較發達的地區相比，西部地區的糖尿病管理水平還有進一步提升的空間。本研究使用了Lasso回歸篩選預測變量，Lasso回歸是一種在原有損失函數的基礎上增加懲罰回歸系數λ的正則項來進行變量篩選的方法，隨著λ值的增大，部分自變量的回歸系數收縮至0，從而提高了模型的可解釋性［22］。篩選出的預測變量為前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰島素、是否定量合理進食、服藥依從性、每日運動時間與空腹血糖，說明這些因素與HbA1c控制具有較強的相關性。（1）2型糖尿病是由胰島素抵抗引起的糖尿病類型，既往研究證明胰島素抵抗發生時，人體無法有效利用胰島素，最初會促使胰島素的分泌增多以減少血糖的升高，但隨著病程的增加，胰島素分泌相對不足的狀況可能會進展，胰島素抵抗的作用增強，使得人體越來越依賴外來胰島素降低血糖的手段，因此HbA1c控制風險也增加［23-24］；（2）既往研究證明合理進食、服藥依從性與運動時間是2型糖尿病患者HbA1c控制管理的重要手段［3-4］；（3）空腹血糖是直接反映血糖濃度的指標，和患者的血糖控制密切相關，與既往報道相符［25］；（4）前次HbA1c與患者未來的血糖控制密切相關，說明既往HbA1c控制不達標的患者未來HbA1c控制不達標的風險也較高；（5）是否使用胰島素與血糖控制密切相關，推測是由于使用胰島素的患者胰島素抵抗程度相對嚴重，比一般的2型糖尿病患者HbA1c控制風險高。

本研究使用了Bootstrap方法來進行模型的內部驗證，模型的內部驗證可以檢驗模型開發過程的可重復性，并能防止模型過度擬合。本研究通過Logistic回歸方程各自變量的回歸系數構建了臨床評分表，評分表的指標易收集、臨床應用簡便，并且相比于復雜的回歸公式，評分表更易理解［26-27］。評分表的不同得分也反映了風險事件的發生概率，得分低的患者血糖控制風險較低、得分高的患者血糖控制風險較高，同時通過評分表也可以找出患者現存的血糖控制不達標因素，有利于采取針對性的預防與控制措施，盡早降低患者的血糖不達標風險。

綜上所述，本研究基于Logistic回歸模型開發的HbA1c評分表能聯合前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰島素、是否定量合理進食、服藥依從性、每日運動時間與空腹血糖對老年2型糖尿病患者未來2～3個月的血糖控制情況做出有效預測，為患者下一步的血糖管理提供臨床依據，具備一定的臨床推廣和應用價值。但本研究也有不足之處，由于受到臨床實際限制，部分指標如患者運動強度等信息未能收集；研究樣本來自西部地區單中心的醫療機構，研究結論外推受到一定限制。

作者貢獻：楊恒博進行文章的構思與設計、統計學處理，對結果進行分析與解釋，撰寫論文；楊恒博、袁蓉、石霞進行數據收集；楊恒博、石霞進行數據整理；袁蓉、吳行偉進行可行性分析；吳行偉負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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