基于WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀分析

屠新敏，王明航，2*，趙歡歡，楊江，林曉紅

哮喘是常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，全世界約有3億患者，其中3%～10%為重癥哮喘，產(chǎn)生的治療費(fèi)用約占哮喘的50%［1-2］。重癥哮喘指在過(guò)去的1年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第四級(jí)或第五級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制哮喘”［3］。重癥哮喘表現(xiàn)為控制水平差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，占用巨額醫(yī)療資源，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因［4］。重癥哮喘治療需使用高劑量吸入性或口服糖皮質(zhì)激素以及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA），但仍有相當(dāng)比例的重癥哮喘患者未能實(shí)現(xiàn)良好的疾病控制，需要額外治療［5-6］。雖然大量研究對(duì)重癥哮喘的控制和管理已經(jīng)做出極大貢獻(xiàn)，但是針對(duì)重癥哮喘仍有很多問(wèn)題亟需更多研究去探索和解決。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)是試驗(yàn)實(shí)施前的重要步驟，可提高臨床試驗(yàn)的透明化、減少發(fā)表偏倚，更有利于保障臨床研究的質(zhì)量、增加研究過(guò)程的規(guī)范性和研究結(jié)果的可信度，已成為當(dāng)今臨床研究發(fā)展的主流趨勢(shì)［7-8］。國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（ICTRP）是由世界衛(wèi)生組織（WHO）牽頭成立，由一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)及合作注冊(cè)中心組成，目前包含的注冊(cè)機(jī)構(gòu)有：美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ClinicalTrials.gov）、歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（EU-CTR）、日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（JPRN）、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）等21個(gè)［9］。該平臺(tái)向全球注冊(cè)者分配的唯一識(shí)別號(hào)，供使用者檢索［10］。本文基于ICTRP建立的一站式檢索入口，檢索重癥哮喘疾病臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量、研究進(jìn)展、試驗(yàn)分期、病種等，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，全面把握該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀，以期為重癥哮喘的相關(guān)研究提供參考和證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有重癥哮喘疾病相關(guān)試驗(yàn)，不限發(fā)表語(yǔ)言、所屬國(guó)家、疾病類型、適用對(duì)象、招募情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：輕度哮喘、中重度哮喘以及重復(fù)注冊(cè)的試驗(yàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索WHO ICTRP數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集從建庫(kù)起至2019-12-15的重癥哮喘疾病相關(guān)臨床試驗(yàn)。研究檢索式為“severe asthma NOT moderate to severe asthma”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，排除明顯不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步查看內(nèi)容以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：（1）注冊(cè)試驗(yàn)的基本信息：試驗(yàn)題目、研究人、注冊(cè)時(shí)間、來(lái)源機(jī)構(gòu)及地域等；（2）試驗(yàn)類型及設(shè)計(jì)方案；（3）注冊(cè)試驗(yàn)的相關(guān)特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)描述 采用Excel 2019軟件錄入、整理數(shù)據(jù)并進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 篩選流程及結(jié)果 初篩共獲得443個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)，其中288個(gè)臨床試驗(yàn)，排除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，最終納入重癥哮喘相關(guān)注冊(cè)試驗(yàn)235個(gè)，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart for clinical research registration of Severe Asthma

2.1.2 申請(qǐng)時(shí)間分布情況 該平臺(tái)首次重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)見(jiàn)于2004年，2004—2016年重癥哮喘疾病臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，2016—2019年有下降趨勢(shì)，見(jiàn)圖2。

圖2 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)趨勢(shì)Figure 2 Trend of clinical trials registration of Severe Asthma

2.1.3 申請(qǐng)國(guó)家分布 申請(qǐng)國(guó)家主要有美國(guó)、英國(guó)和日本等36個(gè)國(guó)家。注冊(cè)個(gè)數(shù)≥5個(gè)的國(guó)家注冊(cè)試驗(yàn)情況見(jiàn)表1。從申請(qǐng)國(guó)家分布來(lái)看，位居前三的是美國(guó)、英國(guó)和日本。從2004年開(kāi)始，美國(guó)和英國(guó)均持續(xù)注冊(cè)，2004—2008年以英國(guó)注冊(cè)居多，2009年之后以美國(guó)注冊(cè)居多；日本2008年開(kāi)始注冊(cè)。據(jù)兒童哮喘和過(guò)敏性疾病國(guó)際研究（ISAAC）調(diào)查，在澳大利亞、歐洲和北美以及拉丁美洲的部分地區(qū)，兒童哮喘患病率最高（≥20%），重癥哮喘的患病率以新西蘭、北歐和西歐以及南美最高（≥7.5%）；成人（18～45歲）哮喘以澳大利亞、北歐、西歐、巴西患病率最高（≥20%）［11］。而至2019年底，檢索到澳大利亞共7個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)，巴西共4個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)，新西蘭共2個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)。

表1 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)國(guó)家分布情況（n=235）Table 1 National distribution of applications for clinical trials of Severe Asthma

2.1.4 注冊(cè)中心分布情況 全世界主要有美國(guó)、歐盟、日本、澳大利亞與新西蘭等14個(gè)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，見(jiàn)表2。注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)量較多的中心是美國(guó)、歐盟、日本。美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心試驗(yàn)數(shù)最多，有129個(gè)，不僅數(shù)量多，而且來(lái)源廣，28個(gè)國(guó)家在此中心注冊(cè)，其中注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)最多的國(guó)家是美國(guó)，有57個(gè)，占44.19%（57/129）；歐盟注冊(cè)庫(kù)有35個(gè)試驗(yàn)，來(lái)自11個(gè)國(guó)家，其中注冊(cè)最多的國(guó)家是英國(guó)，占34.29%（12/35）；日本注冊(cè)中心有19個(gè)試驗(yàn)，均來(lái)自日本，無(wú)其他國(guó)家注冊(cè)情況；中國(guó)注冊(cè)平臺(tái)有8個(gè)，7個(gè)試驗(yàn)來(lái)自中國(guó)。從注冊(cè)試驗(yàn)來(lái)源看，各中心大部分臨床試驗(yàn)來(lái)自本國(guó)，小部分來(lái)自國(guó)外。

表2 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心分布情況（n=235）Table 2 Distribution of clinical trials registration center for Severe Asthma

2.1.5 試驗(yàn)完成情況 最終納入重癥哮喘相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)235個(gè)，其中進(jìn)展情況不詳?shù)挠?0個(gè)（38.30%）；已經(jīng)完成的有62個(gè)（26.38%），其中58個(gè)上傳其試驗(yàn)成果；正在進(jìn)行的有76個(gè)（32.34%）；尚未開(kāi)始的有7個(gè)（2.98%）。已完成試驗(yàn)的申請(qǐng)國(guó)家分布情況見(jiàn)表3。

表3 已完成重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)國(guó)家分布情況（n=62）Table 3 Distribution of applications for clinical trials of Severe Asthma in countries

2.1.6 招募狀態(tài) 納入235個(gè)試驗(yàn)中，招募狀態(tài)分為以下幾類：完成、招募中、尚未開(kāi)始、不詳、撤回。顯示完成的有145個(gè)（61.70%），仍在招募中的有54個(gè)（22.98%），招募狀態(tài)不詳?shù)挠?2個(gè)（9.36%），尚未開(kāi)始的有7個(gè)（2.98%），撤回的有7個(gè)（2.98%），其中5個(gè)試驗(yàn)描述了撤回原因，見(jiàn)圖3。

圖3 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)招募狀態(tài)Figure 3 Enrollment of clinical trials of severe Asthma

2.1.7 經(jīng)費(fèi)物資來(lái)源 研究資金來(lái)源途徑有：?jiǎn)挝蛔曰I、企業(yè)、基金支持、國(guó)家。重癥哮喘研究以單位自籌、企業(yè)資助居多，分別占比43.83%（103/235）、36.17%（85/235）。

2.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.2.1 研究對(duì)象 目前重癥哮喘可能的臨床表型有早發(fā)過(guò)敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞炎癥性哮喘、頻繁急性發(fā)作性哮喘、持續(xù)氣流受限性哮喘和肥胖相關(guān)性哮喘［3］。注冊(cè)研究涉及的病種有：重癥哮喘210個(gè)（89.36%），重癥急性哮喘9個(gè)（3.83%），重癥嗜酸粒細(xì)胞炎癥性哮喘8個(gè)（3.40%），重癥過(guò)敏性哮喘6個(gè)（2.55%），重癥真菌性哮喘2個(gè)（0.85%），見(jiàn)表4。招募對(duì)象以成人為主213個(gè)（90.64%），兒童及青少年（≤19歲）僅有22個(gè)（9.36%）。

表4 重癥哮喘臨床試驗(yàn)研究病種分布情況Table 4 Disease types distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.2 試驗(yàn)類型和試驗(yàn)設(shè)計(jì) 主要有干預(yù)性臨床研究和觀察性臨床研究?jī)煞N，注冊(cè)個(gè)數(shù)分別為155個(gè)（65.96%）、80個(gè)（34.04%）；相關(guān)因素研究、診斷性研究、基礎(chǔ)科學(xué)和其他各1個(gè)。對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)，干預(yù)性研究中隨機(jī)試驗(yàn)104個(gè)（67.10%）；觀察性研究中隊(duì)列研究31個(gè)（38.75%），病例對(duì)照研究11個(gè)（13.75%），橫斷面研究5個(gè)（6.25%），前瞻性研究32個(gè)（40.00%），回顧性研究3個(gè)（3.75%）。實(shí)施單位為多中心的有63個(gè)（26.81%）。

報(bào)道隨機(jī)方法的有9個(gè)（3.83%），具體方法是：SAS軟件隨機(jī)1個(gè)、隨機(jī)數(shù)字表2個(gè)、計(jì)算器隨機(jī)1個(gè)、置換組隨機(jī)1個(gè)、Randomer網(wǎng)站隨機(jī)1個(gè)、隨機(jī)系統(tǒng)2個(gè)、采用檢查日期單雙數(shù)隨機(jī)1個(gè)。盲法記錄情況分為單盲、雙盲、三盲、四盲、開(kāi)放和未注明，44.26%的試驗(yàn)未注明盲法，報(bào)道盲法的有131個(gè)（55.74%），以雙盲為主。具體見(jiàn)表5。

表5 重癥哮喘臨床試驗(yàn)盲法使用情況Table 5 Blind method in clinical trials of Severe Asthma

2.2.3 試驗(yàn)分期情況 試驗(yàn)分期對(duì)應(yīng)的狀態(tài)是“Not Applicable（N/A）”的，主要指設(shè)備、行為干預(yù)及機(jī)制研究等；將未描述分期及描述不清楚的試驗(yàn)歸為其他，共43項(xiàng)。全球235項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，除43項(xiàng)其他、77項(xiàng)N/A外，Ⅲ期試驗(yàn)最多（20%），其次Ⅱ期和Ⅳ期，表明已有一定數(shù)量藥物臨床應(yīng)用處于治療作用確認(rèn)階段或已獲審批上市，但0期和Ⅰ期試驗(yàn)占據(jù)極少數(shù)，說(shuō)明目前新藥研發(fā)仍較少，見(jiàn)表6。

表6 重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)階段分布情況Table 6 Registration stage distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.4 干預(yù)措施 已經(jīng)注冊(cè)的重癥哮喘臨床試驗(yàn)中干預(yù)性臨床研究有155個(gè)，相關(guān)的干預(yù)措施主要有西藥（Mepolizumab、benralizumab、tezepelumab、皮質(zhì)固醇類、白三烯受體拮抗劑等）、設(shè)備（Alair系統(tǒng)、溫控層流設(shè)備、Aeroneb霧化器）、肺康復(fù)（呼吸訓(xùn)練、瑜伽、康復(fù)訓(xùn)練）和行為干預(yù)（護(hù)士管理、藥師干預(yù)、綜合護(hù)理）、氧療等，見(jiàn)表7。

表7 重癥哮喘臨床試驗(yàn)干預(yù)措施分布情況Table 7 Intervention measures distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.5 結(jié)局指標(biāo) 已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)主要以肺功能、哮喘加重情況、生存質(zhì)量評(píng)價(jià)、激素、不良反應(yīng)為主，其注冊(cè)個(gè)數(shù)分別為59個(gè)（25.11%）、54個(gè)（22.98%）、31個(gè)（13.19%）、18個(gè)（7.66%）、7個(gè)（2.98%）；次要結(jié)局指標(biāo)中主要以生存質(zhì)量評(píng)價(jià)、肺功能、哮喘加重情況、血細(xì)胞及生化指標(biāo)、激素、不良反應(yīng)、急救藥物使用為主，其注冊(cè)個(gè)數(shù)分別為171個(gè)（72.77%）、109個(gè)（46.38%）、53個(gè)（22.55%）、44個(gè)（18.72%）、26個(gè)（11.06%）、22個(gè)（9.36%）、13個(gè)（5.53%）。其中肺功能主要檢測(cè)指標(biāo)為：第1秒用力呼吸末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、呼氣流量峰值（PEF）等；哮喘加重情況主要包括哮喘急性加重率、急性加重次數(shù)、首次加重時(shí)間等；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)主要以相關(guān)量表和問(wèn)卷為主，常用的量表和問(wèn)卷有：哮喘控制測(cè)試（ACT）、哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）、生活質(zhì)量（AQLQ）、歐洲五維健康量表（EQ-5D）等；激素主要包括口服或吸入激素劑量變化情況；血細(xì)胞及生化指標(biāo)有嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、白介素、IgE、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。

3 討論

3.1 結(jié)論 （1）臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量從2004年以后逐漸增長(zhǎng)，發(fā)展較為迅速，近4年注冊(cè)數(shù)量呈下降趨勢(shì)。（2）試驗(yàn)申請(qǐng)國(guó)家分布不均，美國(guó)、英國(guó)占比較大，重癥哮喘疾病高發(fā)國(guó)家申請(qǐng)數(shù)量極少。（3）注冊(cè)數(shù)量以美國(guó)、歐盟注冊(cè)中心最多，各注冊(cè)中心大部分臨床試驗(yàn)來(lái)自本國(guó)家。（4）試驗(yàn)完成情況除進(jìn)展情況不詳之外，以試驗(yàn)完成和正在進(jìn)行為主。（5）試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)物資主要來(lái)源單位和企業(yè)，國(guó)家和社會(huì)基金資助較少。（6）研究病種以重癥哮喘為主，病種分布不均，缺少重癥哮喘其他病種（急性、過(guò)敏性、嗜酸性、真菌性等）相關(guān)研究；研究對(duì)象以成年人為主。（7）試驗(yàn)類型中以干預(yù)性研究為主，試驗(yàn)設(shè)計(jì)以隨機(jī)雙盲為主；觀察性研究中以隊(duì)列研究為主。（8）試驗(yàn)分期除N/A和其他外，以Ⅲ期為主，其次為Ⅱ期和Ⅳ期。（9）干預(yù)措施目前仍以西藥干預(yù)為主。（10）主要結(jié)局指標(biāo)位居前三位的次序是肺功能、哮喘加重情況、生存質(zhì)量評(píng)價(jià)為主，次要結(jié)局指標(biāo)位居前三位的次序是生存質(zhì)量評(píng)價(jià)、肺功能、哮喘加重情況。

3.2 問(wèn)題及建議 （1）該結(jié)果僅反應(yīng)在WHO ICTRP發(fā)布的試驗(yàn)情況，由于臨床試驗(yàn)注冊(cè)并非強(qiáng)制要求，臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量仍少于實(shí)際開(kāi)展的數(shù)量，因此研究人員仍需提高臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí)。（2）部分試驗(yàn)的注冊(cè)信息不規(guī)范，如注冊(cè)信息填寫有誤，未說(shuō)明研究類型及試驗(yàn)方法，未提及隨機(jī)化分組方法、盲法，試驗(yàn)數(shù)據(jù)未及時(shí)更新等，一定程度上增加了研究結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，降低研究質(zhì)量，因此應(yīng)增強(qiáng)注冊(cè)信息的規(guī)范性和完整性，加強(qiáng)對(duì)注冊(cè)信息和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理，促進(jìn)試驗(yàn)的高質(zhì)量實(shí)施，及時(shí)更新研究進(jìn)展。（3）當(dāng)前重癥哮喘試驗(yàn)未出現(xiàn)如前幾年的大幅上升，甚至有下降趨勢(shì)，若無(wú)持續(xù)增長(zhǎng)表現(xiàn)，可能會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，應(yīng)注重相關(guān)試驗(yàn)的人才質(zhì)量和創(chuàng)新性培養(yǎng)。（4）重癥哮喘患病率較高的國(guó)家，病源較廣，但注冊(cè)數(shù)量極少，應(yīng)加強(qiáng)國(guó)家之間的合作，促進(jìn)其他國(guó)家共同發(fā)展，加大開(kāi)展多中心試驗(yàn)，從而帶動(dòng)患病率高而研究較少的國(guó)家積極開(kāi)展重癥哮喘臨床試驗(yàn)。（5）試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)物資主要來(lái)源單位和企業(yè)，國(guó)家和社會(huì)基金資助較少，說(shuō)明重癥哮喘試驗(yàn)得到了單位和企業(yè)的重視，但仍缺乏國(guó)家和社會(huì)的關(guān)注，故應(yīng)呼吁國(guó)家和社會(huì)對(duì)重癥哮喘臨床研究的關(guān)注。（6）試驗(yàn)涉及病種較局限，應(yīng)增強(qiáng)在重癥急性哮喘、過(guò)敏性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性和真菌性哮喘方面的研究；加大以兒童及青少年為對(duì)象的研究。（7）干預(yù)措施應(yīng)多元化發(fā)展，加大非藥物干預(yù)的研究，探索新療法，如肺康復(fù)，研究顯示肺康復(fù)可改善重癥哮喘患者癥狀、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量［12-13］；而中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)尚未出現(xiàn)，中醫(yī)辨證治療重癥哮喘能明顯改善肺功能，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥哮喘，可顯著緩解患者咳嗽、氣促和咳痰等癥狀，提高治療總有效率［14-15］。因此對(duì)于重癥哮喘，研究設(shè)計(jì)可考慮在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)重癥哮喘的臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況進(jìn)行多角度分析，有助于了解重癥哮喘臨床試驗(yàn)注冊(cè)的全球發(fā)展態(tài)勢(shì)，為重癥哮喘研究提供新的研究視角。

作者貢獻(xiàn)：屠新敏、王明航進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；屠新敏、趙歡歡負(fù)責(zé)文章數(shù)據(jù)整理與分析、文獻(xiàn)/資料收集；屠新敏撰寫論文；楊江、林曉紅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)核對(duì)及分析。

本文無(wú)利益沖突。