間斷利尿預(yù)防慢性心力衰竭利尿劑抵抗的機制研究

袁向陽 王翔 戴淼

【關(guān)鍵詞】 間斷利尿 慢性心力衰竭 利尿劑抵抗

[Abstract] Objective： To investigate the mechanism of intermittent diuresis in preventing diuretic resistance of chronic heart failure. Method： A total of 20 rats of 8 to 10 weeks old with heart failure by constricting ascending aorta were as the study objects， and they were randomly divided into continuous diuresis group and intermittent diuresis group， 10 rats in each group. Then the blood indexes （PRA， Ang-Ⅱ， ALD and NT-proBNP） and echocardiography results （HR， LVEDD， LVESD， EF， LVFS， LVAWD/S and LVPWD/S） at experimental starting point， the 6th， 12th， 16th and 20th week， renal distal convoluted tubule hyperplasia situation and myocardial fibrosis situation of two groups were compared. Result： The blood indexes and echocardiography results of two groups at experimental starting point were compared， there were no statistically significant differences （P>0.05）. The blood indexes and echocardiography results of intermittent diuresis group at the 6th， 12th， 16th and 20th week were significantly better than those of continuous diuresis group， the distal convoluted tubule PI and myocardial CVF were significantly lower than those of continuous diuresis group， there were statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： The intermittent diuresis can effectively prevent the diuretic resistance of chronic heart failure， and its control effect for the adverse effects on heart and kidney is better.

[Key words] Intermittent diuresis Chronic heart failure Diuretic resistance

First-author’s address： Jiujiang NO.1 People’s Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.007

心血管疾病的臨床發(fā)病率極高，且仍呈現(xiàn)快速大幅度升高的趨勢，因此對心血管疾病的防控與診治研究是臨床重點。而心力衰竭作為多類心血管疾病的終末階段，其研究多見[1-2]。利尿劑作為有效控制心力衰竭液體潴留的藥物，其長期應(yīng)用過程中，部分患者可產(chǎn)生利尿劑抵抗的情況，嚴(yán)重影響其疾病控制效果[3]。因此找到有效防控利尿劑抵抗的方式成為臨床研究重點。間斷應(yīng)用利尿劑的臨床研究雖可見，但是其對慢性心力衰竭利尿劑抵抗的細致影響研究極為匱乏。因此，本研究就間斷利尿預(yù)防慢性心力衰竭利尿劑抵抗的機制進行探究，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 選取20只8～10周齡通過縮窄升主動脈建立的大鼠心力衰竭模型為研究對象，其均為雄性大鼠。將其隨機分為持續(xù)利尿劑組與間斷利尿劑組，每組10只。該研究已經(jīng)動物倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 大鼠心力衰竭模型的制備及鑒定 大鼠稱重后，皮下注射阿托品（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020382，規(guī)格：1 mL︰0.5 mg）（1 mg/kg）抑制呼吸道分泌物，30 min后予戊巴比妥鈉（生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021725，規(guī)格：0.25 g）50 mg/kg行腹腔麻醉，麻醉成功后行氣管插管，消毒后取右胸前外切口開胸，分離胸腺，暴露升主動脈。用穿有4號絲線的無菌塑料軟管在主動脈瓣上方1 cm處對升主動脈進行縮窄，縮窄環(huán)直徑與主動脈外徑相一致，脹肺，逐層關(guān)胸，待大鼠自主呼吸恢復(fù)后，拔出氣管插管。術(shù)后出現(xiàn)呼吸急促、喘鳴、口唇發(fā)紺、毛發(fā)無光澤及活動能力下降，超聲心動圖顯示心率增快、LVEDD、LVESD增加及EF值下降，提示大鼠心功能處于失代償期。

1.2.2 干預(yù)方法 持續(xù)利尿劑組：呋塞米（生產(chǎn)廠家：福建金山生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H35020525，規(guī)格：2 mL︰20 mg）起始劑量為20 mg/（kg·d），灌胃干預(yù)。若3 d體重超過基礎(chǔ)體重的5%及或氣喘、口唇發(fā)紺加重、活動耐力下降時增加呋塞米劑量，待體重控制及癥狀緩解后以起始呋塞米劑量長期維持利尿治療，根據(jù)體重及癥狀情況調(diào)整。間斷利尿劑組：若3 d體重超過基礎(chǔ)體重的5%及或氣喘、口唇發(fā)紺加重、活動耐力下降時開始呋塞米[20 mg/（kg·d）]利尿治療，改善不明顯時可加大呋塞米劑量，待體重控制及癥狀緩解后停用。

1.3 觀察指標(biāo) （1）于實驗起點及第6、12、16、20周末于鼠尾靜脈空腹每次采血0.5 mL，采用放射免疫分析法測定PRA、Ang-Ⅱ及ALD，及采用熒光標(biāo)記法測定NT-proBNP濃度。（2）于實驗起點及第6、12、16、20周末采用Vevo 2100高分辨小動物超聲成像系統(tǒng)行超聲心動圖檢測，測定大鼠心臟HR、LVEDD、LVESD、EF、LVFS、LVAWD/S及LVPWD/S。（3）第20周末結(jié)束實驗，常規(guī)麻醉及消毒鋪巾后取出心臟及腎臟，用PBS緩沖液沖洗殘余的血液，濾紙吸干殘余液體，電子天平稱量全心及左室重量。心、腎組織分別置4%中性甲醛溶液中固定24 h后，常規(guī)石蠟包埋，編號備用，制片后用HE染色，普通光鏡下觀察腎遠曲小管細胞增生程度及心肌纖維化情況，其中腎遠曲小管細胞增生程度以高倍鏡下PCNA占細胞總數(shù)比例，即PI值;心肌纖維化情況光鏡下以膠原面積占視野面積，所得值為CVF。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 持續(xù)利尿劑組，周齡8～10周，平均（9.1±0.6）周;體質(zhì)量180～221 g，平均（191.3±7.6）g。間斷利尿劑組，周齡8～10周，平均（9.2±0.5）周;體質(zhì)量181～222 g，平均（191.6±7.5）g。兩組大鼠周齡、體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組不同時間血液指標(biāo)比較 兩組實驗起點血液指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;間斷利尿劑組第6、12、16、20周血液指標(biāo)均顯著低于持續(xù)利尿劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組不同時間心臟超聲檢查結(jié)果比較 兩組實驗起點心臟超聲檢查結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;間斷利尿劑組第6、12、16、20周心臟超聲檢查結(jié)果均顯著優(yōu)于持續(xù)利尿劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組腎遠曲小管增生情況、心肌纖維化情況比較 間斷利尿劑組腎遠曲小管PI、心肌CVF均顯著低于持續(xù)利尿劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

利尿劑作為有效控制心力衰竭患者液體潴留的藥物，其是標(biāo)準(zhǔn)治療中的重要藥物之一，而有研究顯示，長期的利尿劑應(yīng)用可導(dǎo)致患者產(chǎn)生利尿劑抵抗的情況，進而發(fā)展為利尿劑抵抗性難治性心力衰竭，而其也是與猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡密切相關(guān)的方面[4-5]，因此對于慢性心力衰竭患者進行利尿劑抵抗的需求較高。臨床中與利尿劑抵抗相關(guān)的研究眾多，其中對其發(fā)生情況的研究認(rèn)為，心腎功能下降、腎灌注量減少、血容量下降、利尿后鈉潴留導(dǎo)致利尿劑作用降低可能與其發(fā)生有關(guān)，而長期的持續(xù)的利尿劑應(yīng)用可導(dǎo)致鈉重吸收受到抑制，進而出現(xiàn)大量Na+轉(zhuǎn)運至遠曲小管，并刺激遠曲小管及集合小管上皮細胞鈉攝入增加，引起細胞超微結(jié)構(gòu)的變化，遠端小管主細胞增生情況突出[6-9]，因此對本類患者進行利尿劑抵抗的防控過程中，腎遠曲小管增生情況的控制是重點評估方面之一[10-12]。另外，心功能指標(biāo)與心肌纖維化情況的控制也是重要且亟待改善與控制的方面。臨床中關(guān)于間斷利尿的研究可見[13-15]，但是對心力衰竭患者上述方面的防控效果研究未見，因此本方面更為細致的探究意義較高。

本研究就間斷利尿預(yù)防慢性心力衰竭利尿劑抵抗的機制進行探究，結(jié)果顯示，間斷利尿劑的效果顯著優(yōu)于持續(xù)利尿劑，表現(xiàn)為第6、12、16、20周間斷利尿劑大鼠血液指標(biāo)與心臟超聲檢查結(jié)果均顯著優(yōu)于持續(xù)利尿劑的大鼠，腎遠曲小管PI與心肌CVF均顯著低于持續(xù)利尿劑的大鼠，說明間斷利尿?qū)Υ笫笮墓δ堋⑿氖抑厮芗澳I臟、心臟的不良變化等均有積極的防控作用。分析原因，長期利尿劑的維持可促進腎小管細胞增生及激活RAAS系統(tǒng)增加鈉水潴留促進利尿劑抵抗的發(fā)生，而間斷利尿有效避免了上述情況[16-17]。因此利尿劑抵抗的發(fā)生情況更為輕微，同時心功能與心室重塑情況有效控制，也為液體潴留的防控提供了必要的前提[18-20]。

綜上所述，間斷利尿可有效預(yù)防慢性心力衰竭利尿劑抵抗的情況，對心腎等方面不良影響的防控作用較好。

參考文獻

[1]王露朝，柴小奇，陳玉軍，等.慢性心力衰竭急性發(fā)作患者發(fā)生利尿劑抵抗的危險因素[J].中華實用診斷與治療雜志，2020，34（6）：573-576.

[2]王璐芳，常超，趙亞莉.多巴胺聯(lián)合呋塞米對利尿劑抵抗性心力衰竭患者超聲心動圖指標(biāo)及腎功能的影響觀察[J].藥品評價，2020，17（17）：53-55.

[3]馮輝輝，許鐵.NT-proBNP對急性心力衰竭患者發(fā)生利尿劑抵抗的預(yù)測價值[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2020，15（1）：29-33.

[4]王新.心力衰竭病人利尿劑治療抵抗的藥學(xué)干預(yù)[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（95）：121-122.

[5]徐東杰.心力衰竭的利尿劑抵抗機制及處理策略[J].內(nèi)科理論與實踐，2020，15（2）：82-83.

[6] Cox Z L，Hung R，Lenihan D J，et al.Diuretic Strategies for Loop Diuretic Resistance in Acute Heart Failure：The 3T Trial[J].JACC Heart Fail，2020，8（3）：157-168.

[7]張宇，厲菁，張華，等.呋塞米聯(lián)合多巴胺治療利尿劑抵抗性心力衰竭的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（18）：1973-1975.

[8]楊海燕，李鵬，金艷蓉.益氣溫陽活血利水法對慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗患者心功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（10）：2307-2310.

[9]王光英.持續(xù)和間斷輸注袢利尿劑臨床效果的薈萃分析[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2018.

[10] Orso F，Rossignol P，Metra M，et al.The use of diuretics in heart failure with congestion-a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology[J].Eur J Heart Fail，2019，21（2）：137-155.

[11]孟淑華，魏軍平，閻甡.慢性心力衰竭利尿劑抵抗的中西醫(yī)治療研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（7）：1013-1015.

[12]柴仁貴.頑固性心力衰竭合并利尿劑抵抗的處理[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2019，32（16）：2526-2527，2530.

[13]陳吉財.慢性心力衰竭患者行長期間歇性小劑量利尿劑治療的臨床療效[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（36）：51.

[14]鄭鴻雁，解強，王大宇，等.急性充血性心力衰竭合并利尿劑抵抗的危險因素分析[J].廣州醫(yī)藥，2019，50（4）：66-69.

[15] Kuriyama A，Urushidani S.Continuous versus intermittent administration of furosemide in acute decompensated heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].Heart Fail Rev，2019，24（1）：31-39.

[16] Sharma K，Vaishnav J，Kalathiya R，et al.Randomized Evaluation of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Patients With Acute Heart Failure and Dopamine：The ROPA-DOP Trial[J].JACC Heart Fail，2018，6（10）：859-870.

[17]呼小龍.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2019，11（15）：158-160.

[18]陳翻享，方笑媚，李若愚.連續(xù)性腎臟替代治療對慢性心力衰竭急性加重合并利尿劑抵抗患者的治療效果觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2020，14（11）：51-53.

[19]翟東釧.藥物治療慢性心力衰竭的研究新進展[J].中國實用醫(yī)藥，2019，14（4）：197-198.

[20]蘇玉珊.長期間歇性小劑量利尿劑治療慢性心衰療效研究[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報，2019，18（1）：46-47.

（收稿日期：2021-04-09） （本文編輯：程旭然）