多糖與小分子活性成分藥動學及藥效學協同作用的研究進展

秦治偉 董文婷 任曉蕾 劉曉東 霍金海

黑龍江省中醫藥科學院中藥研究所，黑龍江哈爾濱 150036

多糖是由相同或不同的單糖分子通過脫水縮合形成的天然高分子化合物，以分子通式（C6H10O5）n表示[1]。從植物和食用菌中提取的多糖具有調節免疫、抗腫瘤、抗氧化、降血糖等作用，能促進小分子活性物質被機體吸收分布，從而提高其生物利用度，進而增強療效[2-5]。多糖作為生命物質的重要組成部分，在人類生命活動中發揮著不可替代的作用。中醫藥有著悠久的研究歷史，以中醫理論為指導原則，多組分、多途徑、多靶點為治療特點，中醫藥治療疾病的過程是多種物質協同作用的結果，其常用劑型水煎劑中就含有大量多糖，本文對多糖與小分子活性成分在藥動學和藥效學中聯合應用進行了總結。

1 多糖對小分子活性物質藥動學影響

藥動學是定量研究活性成分在體內吸收、分布、代謝、排泄的動態變化規律的一門學科[6]。中藥成分復雜，借助藥動學理論和方法，有助于闡明中藥成分中在體內發揮療效的物質基礎和作用機制。多糖與小分子活性成分的結合有包合物、軛合物兩種形式。

一方面，多糖與小分子活性成分通過范德瓦耳斯力或氫鍵形成包合物[7]。多糖由10 個及以上的單糖通過α-或β-糖苷鍵鏈接聚合而成，能把小分子化合物包裹在其骨架空穴結構里。肝素是一種動物多糖，Wang 等[8-9]選擇乙酰化肝素作為紫杉醇藥物的載體，結果表明肝素-紫杉醇結合物具有很好的溶解性和水解速率，容易被機體吸收，可提高紫杉醇的生物利用度。白及多糖中多個β-1，4-甘露二糖形成的囊狀結構包裹了三七總皂苷，導致白及多糖降低了三七皂苷的曲線下面積（area under the curve，AUC），推遲Tmax，降低Cmax，使三七皂苷滯留在胃腸道中，從而增強了其對上消化道出血的治療效果[10]。Sun 等[11-12]探究麥冬多糖是否對何首烏中活性成分2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷有促進體內吸收的作用，結果發現，與2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷組單獨灌胃給藥比較，2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷-麥冬多糖組的Cmax和AUC（0-tn）分別是其1.45 倍和2.32 倍，表明麥冬多糖可以提高2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的生物利用度，推測可能產生此結果的原因是麥冬多糖與2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷形成包合物。該團隊又以烏拉爾甘草多糖和烏頭中3 種生物堿即烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿為研究對象，分別測定烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿和配伍烏拉爾甘草多糖后的血藥濃度，檢測3 種生物堿與烏拉爾甘草多糖形成包合物的包合比和表觀形成常數。結果發現烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿與烏拉爾甘草多糖的包合比均為1∶1，表觀形成常數分別為9751.00、4727.00、3720.92 L/mol，烏拉爾甘草多糖與3 種生物堿形成了包合物后，顯著提高了烏頭堿和次烏頭堿的Cmax、AUC（0-tn）及三者的AUC（0-∞）。也有研究發現，配伍烏拉爾甘草多糖后，次烏頭堿的T1/2降低，清除速率加強，毒性減少，為臨床給藥劑量的確定提供合理的依據[13]。

另一方面，難溶性小分子物質可與單糖中不穩定基團相結合形成共價鍵，多糖與小分子活性成分通過共價鍵形成聚合物-藥物軛合物[14]，使被負載的藥物在體循環中維持一定的穩定性。纖維素是自然界分布最廣的大分子多糖，且肝素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素是傳統藥物的載體。全反式維甲酸和紫杉醇是常見的抗腫瘤藥物，Hou 等[15]制備了以肝素為載體負載藥物的紫杉醇和全反式維甲酸的軛合物納米粒，研究此劑型的體內動態行為，發現紫杉醇和全反式維甲酸納米粒的AUC（0-∞）是普通劑型的1.56 倍和1.62倍。莫西沙星是第4 代氟喹諾酮類藥物抗菌藥，Abbas 等[16]以羥丙基纖維素和羥乙基纖維素兩種載體分別與莫西沙星形成軛合物，在家兔體內藥動學研究表明，羥丙基纖維素軛合物Tmax和T1/2分別是4.00 h 和25.20 h，羥乙基纖維素軛合物Tmax和T1/2分別是4.00 h和26.82 h，二者均明顯高于莫西沙星的Tmax（2.00 h）和T1/2（14.59 h），證明羥丙基纖維素和羥乙基纖維素可以延緩莫西沙星的釋放，使莫西沙星可以較長時間地作用于機體，發揮療效，同時還可減少服用次數。

2 多糖對小分子活性物質藥效學影響

藥效學是研究藥物對機體作用規律及其作用機制的一門學科[17]。藥效學的研究思路和方法，可揭示中藥發揮藥效的作用機制。多糖作為藥用輔料，可用于遞送藥物的載體，同時也是體內活性物質。

2.1 多糖與小分子活性成分協同調節免疫

多糖進入機體后，由于體內不存在多糖水解酶，不能被機體吸收利用，但腸道菌群可降解多糖產生具有藥理活性的代謝產物短鏈脂肪酸，其能參與體內能量代謝、炎癥反應和免疫調節等過程[18-20]。劉春紅等[21]評價人參多糖聯合C88 的體內免疫調節作用，發現高劑量組小鼠血清中白細胞介素-2、4 含量較免疫抑制組明顯升高，表明聯合應用會增強免疫抑制小鼠吞噬細胞的吞噬能力，促進免疫細胞增殖分化，調節Th1/Th2 細胞因子的釋放，增強免疫功能。當Th1/Th2 細胞亞群處于平衡狀態，機體則處于健康狀態，反之，則導致免疫功能失調[22]。枸杞多糖聯合美沙拉嗪治療慢性結腸炎的研究中，二者聯合用藥可抑制小鼠模型的腸道病變，枸杞多糖能促進初始型T 細胞增殖分化，分泌細胞因子，介導炎癥反應，使Th1/Th2 細胞達到平衡狀態，協同美沙拉嗪達到治療效果[23]。

2.2 多糖與小分子活性成分協同抗癌

目前，臨床治療癌癥常用的方法一般為手術及放射性療法，這對于機體具有一定的損傷。植物多糖具有生物可降解性、無毒、存在較多的化學修飾位點等優勢。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可破壞腫瘤細胞中DNA，激活凋亡途徑[24]，但長期使用會產生嚴重的不良反應。韓何丹等[25]探究枸杞多糖聯合順鉑對人肺腺癌細胞A549 凋亡的影響，發現順鉑顯著增加A549細胞凋亡率（28.36%），而枸杞多糖聯合順鉑后效果更佳（45.55%），表明枸杞多糖可促進順鉑誘導細胞凋亡，兩者具有協同作用。Bcl-2 可抑制細胞凋亡，Bax 可促進細胞凋亡[26]，Bax/Bcl-2 蛋白比例增加，會增加細胞內線粒體膜的通透性，促進凋亡因子細胞色素C 的釋放，進而增強胱天蛋白酶-3 的活化誘導細胞凋亡[27]。黃芪多糖與順鉑發揮協同作用，與其抑制Bcl-2 表達，激活核因子κB 通路有著密切的關系[28]。

2.3 多糖與小分子活性成分協同降血糖

2 型糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，以高血糖、胰島素水平異常、低度炎癥為主要特征[29]。以降血糖為目標，臨床研發了一系列的降糖藥物，包括雙胍類和磺脲類藥物，但長期服用會導致機體低血糖、胃腸道反應和肝腎損傷等不良反應[30]。多糖可通過調節PI3K/Akt 信號通路治療2 型糖尿病，靈芝多糖聯合菊粉可增加骨骼肌中p85、葡萄糖轉運體的表達，提高Akt 激酶的磷酸化水平[31]。Akt 激酶是PI3K 的下游分子，磷酸化的Akt 激酶可促進葡萄糖轉運體4 轉移到質膜上，從而供骨骼肌細胞攝取大量的葡萄糖，達到降糖的目的[32]。靈芝多糖聯合二甲雙胍與二者分別單獨給藥比較，降血糖水平相差較大（7.35 mmol/L 比11.16、13.77 mmol/L），表明靈芝多糖與二甲雙胍具有協同降糖作用[33]。此外黃芪多糖[34]、枸杞多糖[35]聯合二甲雙胍也可達到此效果。

3 結論與展望

多糖一方面可提高小分子活性成分的水溶性、穩定性、靶向性，從而提高其生物利用度；另一方面其本身也可作為活性物質，發揮免疫調節、抗癌、抗炎、抗氧化、降血糖等作用。多糖與其他藥物聯合，協同發揮藥效，提升單一藥物的生物活性，降低毒副作用，為新藥研發和臨床治療提供了理論基礎和科學依據。但目前臨床仍有大量的問題需要解決，由于多糖結構千差萬別，對協同作用機制的研究不夠準確深入，因此需要借助高等精密儀器設備及更加完善的實驗方案進一步探索。