腸道菌群與腸易激綜合征研究進展

張 蜀，吳至久

(1.川北醫學院附屬醫院中醫科，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院中西醫結合肛腸科，四川 南充 637000)

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床上常見的功能性腸病，主要表現為慢性復發性，以腹痛、腹脹且伴隨大便習慣的改變，但是在臨床上沒有結構和生化方面的異常。但是它嚴重影響患者生活質量和工作效率[1]。目前將IBS分為腹瀉型IBS,便秘型IBS,混合型IBS和不確定型IBS四種亞型。目前針對IBS的發病機制沒有明確的論斷。很多文獻認為與腸道黏膜通透性增加、內臟敏感性增加、菌群失調、腦-腸軸改變、免疫等有關系[1-4]。IBS患病率在1.1%～45%，在歐洲、美國、中國患病率為5%～10%[5]。而且很多IBS患者都伴有焦慮或抑郁癥[6-7]。有研究者研究發現中國每個混合型IBS患者每年花費約為18 891.18元人民幣(3 034美元)，而全國的IBS患者花費可以占到全國衛生預算費用的3.3%[8]。但是由于其機制不明確，目前沒有特效藥物治療，多采取對癥治療，如抗痙攣藥物、低劑量抗抑郁藥物、瀉藥和促進腸道蠕動藥物、止瀉藥、益生菌等[5]，但是療效都不是很好。近年來隨著對腸道微生態研究發展，越來越多的證據表明腸易激綜合征發生是與腸道菌群失調密切相關的，而目前恢復腸道菌群最直接簡單的方法就是糞菌移植，本文擬糞菌移植與腸易激綜合征關系做一簡單闡述。

1 正常腸道菌群及其生理作用

成人的腸道大概有32平方米，里面有大量黏液和營養物質，是腸道微生物定居、生長的良好環境。通常認為腸道菌群大概有400～500種，是人細胞的10倍，包含的基因是人的100倍。而這些細菌多是嬰兒出生時來自母親的子宮和陰道[9]。正常的腸道菌群可以維持宿主正常腸道生理功能，促進營養物質吸收，合成維生素，同時調節機體免疫等作用[10]。同時也影響大腦神經發育以及情緒調節[11]。而腸道菌群是一個動態平衡的，它很容易受到飲食、藥物(如抗生素)、感染、壓力等因素的影響[12]，菌群失調而導致各種疾病如炎性反應性腸病、腸易激綜合征、肝臟疾病、肥胖、糖尿病等[12-14]。故有學者提出腸道微生態群是人體的一種重要而以往被忽視的“器官”。

2 腸易激綜合征患者腸道菌群

目前有大量文獻研究表明IBS患者存在腸道菌群失調，其作用主要表現在腸道菌群失調導致腸道運動改變、腦腸軸改變、腸道黏膜通透性增加、內臟敏感性增加，而通過其代謝產物如脂肪酸、色氨酸、神經遞質可以影響腦功能，產生抑郁和焦慮等[12]。李寧寧等通過氫氣結合甲烷呼氣試驗檢測到腸易激綜合征小腸細菌過度生長明顯高于健康人群，表明IBS患者存在腸道菌群異常[15]。國外學者Pittayanon, R等通過系統分析腸易激綜合征與菌群失調的文獻發現，腸易激綜合征的患者存在雙歧桿菌和糞桿菌屬明顯減少，而腸桿菌、擬桿菌、乳桿菌明顯增多，但對于菌群改變是腸易激綜合征的結果還是原因，需要進一步研究[16]。我國也有學者研究發現IBS患者雙歧桿菌數量明顯減少，而腸桿菌數量顯著增多[17]。雙歧桿菌減少對腸道消化吸收都有影響，而且對病原菌抑制作用也會減弱，人體腸道更容易感染或菌群失調。總之，腸易激綜合征可被認為是一種多因素綜合征，涉及多種致病機制，而腸道菌群失調在不同程度上干擾正常腸道功能，是腸道運動、敏感性和神經免疫信號異常的原因和目標，包括黏膜屏障和模式識別受體表達的改變，以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能異常。

3 調整腸道菌群的治療

3.1應用抗生素：針對菌群失調首先選擇是抗生素。目前在臨床上使用較多的是利福昔明[18-19]。且其主要是治療腹瀉型IBS為主，但是其確切機制目前并不明確，推測可能是其改變腸道菌群成分，減少腸道菌群代謝所產生的氫和甲烷有關[20]。但是目前有很多質疑地方：很安慰劑相比收益只有小幅度增加；利福昔明與其他藥物如抗痙攣藥、阿洛司瓊、抗抑郁藥、益生菌、纖維、薄荷油等治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的療效比較尚無研究；長期使用是否會導致抗生素耐藥性或抗生素引起的腹瀉或難辨梭狀芽胞桿菌結腸炎尚不清楚[21]。

3.2選擇益生菌：益生菌是一種定植在宿主體內，可以調節腸道菌群生態平衡，促進人體健康生活的具有明確名稱的微生物，雙歧桿菌、乳酸桿菌等，人體健康不可或缺，可以合成各種維生素，參與食物的消化，促進腸道的蠕動，抑制致病菌群的生長，分解有害、有毒的物質[22]。其作用的發揮可能與腸道上皮屏障功能的改善、抑制致病菌黏附在上皮細胞、產生抗微生物的物質、介導免疫系統的調節等有關。文獻報道通過口服或經腸鏡腸道噴灑益生菌都可以明顯改善IBS患者的癥狀，同時乳酸桿菌、雙歧桿菌及類桿菌數量均顯著較治療前增多[23-25]。有研究提示益生菌有改善腸易激綜合征患者抑郁、焦慮癥狀，同時又可以改善大便性狀及排便異常，減輕腹痛腹脹的癥狀[26]。加拿大學者系統回顧了1988年～2008年1 650例IBS患者中有918例患者在給予雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌或混合益生菌制劑治療后癥狀明顯改善[27]，可見雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌或混合益生菌制劑都對腸易激綜合征有治療作用。

3.3糞菌移植(FMT)：糞菌移植是將健康人的糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內，重建具有正常功能的腸道菌群，從而實現對腸道及腸外疾病的治療[28]。糞菌移植對腸道菌群來說是最直接的，也是最難控制的。其起源于1700多年中國東晉時期，葛洪所著《肘后備急方》，用人糞清治療食物中毒、發熱、腹瀉并瀕臨死亡的患者[29]。明清代也有很多醫家用人糞治療多種危及重癥。特別是溫病學派的興起，將大便賦予一個很好的名字“金汁”。其制作方法“于冬月，取人糞便(11～12歲健康男孩糞便最佳)，加入上好的井水或山泉水攪拌后，經過竹篩和紗布過濾后的糞汁裝入新壇子，蓋碗后用土密封，深埋在地下貯藏1～30年不等，取出清澈如水”[30-31]。現代醫學在1958年由美國外科醫生報道采用FMT成功治愈4例偽膜性腸炎患者[32]。而隨著基因組學和代謝組學發展，目前FMT已經成為醫學研究熱點之一。有學者通過糞菌移植治療難治性腸易激綜合征，通過30例患者觀察，結果發現FMT改善了IBS胃腸道癥狀，減輕了抑郁和焦慮，其可能機制是FMT增加了腸道菌群的多樣性和優勢菌群的改變[33]。挪威的一項研究報告顯示FMT對IBS癥狀有很好的改善作用，而沒有嚴重的不良反應[34]。有學者認為腸易激綜合征患者腸道菌群中有益菌和有害菌(菌群失調)之間存在不平衡。攝入益生菌或合生菌對IBS癥狀的影響有限。相比之下，IBS患者的糞便微生物組移植可將腸道菌群失調狀態逆轉為正常狀態，減少約70%患者的IBS癥狀，且與任何嚴重不良事件無關，進而推薦FMT治療IBS[35]。但是也有研究顯示FMT可以改善IBS患者腸道菌群，但是與安慰劑相比較對癥狀改善并不明顯，建議需要不同的研究設計和更大的研究來檢驗FMT在IBS中的作用[36]。

4 小結

目前，有越來越多的研究證實IBS存在腸道菌群失調，抗生素和益生菌都可以改善腸道菌群，但是最直接方法就是FMT,能夠迅速恢復腸道微生態，改善患者癥狀。目前臨床上很多小樣本研究發現FMT對IBS患者癥狀改善明顯[33]。但是目前FMT仍然存在很多問題：無標準FMT流程，供菌者選擇與篩選、糞菌液制備、糞菌液狀態及移植途徑、移植頻率及次數等尚未達成一致，長期療效及安全性問題尚不清楚。尤其是供體和受體之間存在疾病傳播的風險、患者的接受度、不良結果以及對受體免疫系統的不確定性影響。筆者希望在未來研究中擴大樣本量，開展多中心，高質量臨床研究。同時通過對疾病、人體基因組學以及腸道菌群學進一步研究，針對不同人、不同腸道菌群具體菌群失調情況進行個體化精準腸道菌群治療。