性激素在老年男性骨質疏松發病及治療中作用的研究進展

羅娜 孫般若 李春霖

解放軍總醫院第二醫學中心內分泌科，北京 100853

近年來，隨著中國人口老齡化程度的持續加深，老年人群的健康問題獲得越來越多的社會關注。截止2019年末，我國65歲及以上人口比重已達12.6 %。根據疾控中心與中華醫學會2018年的調查結果，我國40～49、50～64、65歲以上人群OP患病率分別為3.2 %、19.2 %和32.0 %。而在65歲以上人群中，男性OP患病率為10.7 %，女性則為51.6 %[1]。只有不到10 %的男性患者接受了OP的藥物治療，治療率嚴重不足[2]。OP患者骨折風險增加，OP性骨折可能導致患者致殘甚至死亡，盡管男性OP患病率比女性低，但男性OP性骨折發生率和骨折后死亡率均明顯高于女性[3]，嚴重影響患者生活質量，縮短預期壽命，增加社會的經濟負擔。

OP的發病涉及遺傳因素、營養狀況、生活方式、激素水平等多個方面，其中，性激素與該病關系密切。女性OP患病率遠高于男性，且女性圍絕經期骨量斷崖式下跌，PMOP伴隨著明顯的雌激素水平變化，因此，早年的性激素與OP相關研究更多地聚焦于女性患者。近年來隨著研究的深入，越來越多的證據表明年齡相關的性激素水平下降在男性OP發病中同樣起到重要的生理作用，其在治療中的前景也逐漸受到廣泛關注。本文就性激素在老年男性OP發病及治療中的作用進行回顧和總結。

1 性激素對男性骨代謝的調節機制

1.1 雌激素對男性的骨保護作用

男性體內的雌激素20 %由睪丸生成，80 %由睪酮在脂肪、大腦、皮膚、骨骼等組織經芳香化作用轉化而來[3]，發揮著重要的骨代謝調節作用。通過核受體ERα、ERβ和G偶聯蛋白受體GPER，雌激素調控著數千個基因，從而實現對包括骨骼在內的多種組織器官的調節[4-5]。骨形成方面，雌激素通過ERα調節成骨細胞分化過程中轉錄因子或信號轉導途徑的活性，促進其自噬，減少其凋亡，延長其壽命，提高成骨細胞成活率和礦化能力[6]。骨吸收方面，雌激素可以通過Fas/Fas L通路介導，促進破骨細胞凋亡[5]；通過Wnt/β-catenin信號通路介導，減少破骨細胞生成[3]；又可以通過RANKL/OPG途徑抑制破骨細胞分化[5]；還能夠抑制成骨細胞和免疫細胞分泌的IL-1、IL-6、TNF-α等骨吸收因子，間接抑制破骨細胞的增殖、分化，降低其活性[7]。通過上述機制，雌激素得以促進骨形成，抑制骨吸收，從而對骨骼起到一定的保護作用，對抗骨質流失。

1.2 雄激素對男性的骨保護作用

雄激素在男性生長發育、性征維持、生育行為等方面發揮重要作用，同時也參與骨骼、肌肉、心血管系統的代謝及生理活動的調節。雄激素主要通過以下方式對骨代謝進行調節：一是直接轉化為雌激素起作用；二是通過雄激素受體，參與TNSALP、SOST等多種骨代謝基因的調控，促進成骨細胞分化，調節骨基質的產生，促進細胞外基質蛋白的合成，并刺激成骨細胞礦化[8]；此外，雄激素還通過FGF、IGF-1等生長因子介導，增強成骨細胞的有絲分裂作用。通過調節成骨細胞RANKL/OPG途徑，間接影響破骨細胞形成和存活，抑制骨吸收[9]。對于老年男性來說，雄激素對骨量的維持至關重要，有助于防止骨質丟失。

1.3 男性體內也存在著少量的孕激素

近年來，在動物模型中的一系列研究[10]表明，成骨細胞和破骨細胞均表達孕激素受體PR，孕激素對骨代謝可能存在調節作用。PR基因敲除的雄性小鼠骨吸收減少，提示孕激素對男性骨量的維持可能起到負性調節作用，但具體機制目前還未明確，尚需更多、更深入的研究加以闡明。

2 老年男性的性激素水平變化與OP的關系

隨著年齡的增長，男性各項身體機能和器官功能逐漸衰退。衰老導致下丘腦-垂體-睪丸軸功能降低，睪酮分泌隨之減少[11]。不同于女性圍絕經期雌激素水平的斷崖式下跌，男性衰老過程中的性激素水平下降是漸進的、緩慢的。健康青年男性的血清睪酮水平約為10～30 nmol/L(288～864 ng/dL)[12]，從30歲開始，每年下降1 %～2 %[11]。大多數老年男性的血清總睪酮水平維持在200～300 ng/dL，但性激素結合蛋白(SHBG)隨衰老而增加，導致睪酮的生物可利用水平進一步下降[3]。男性體內80 %的雌激素由睪酮與雄烯二酮經芳香化產生，雌二醇水平主要依賴于睪酮水平，因此，血清雌二醇水平的下降與血清睪酮的下降平行[11]。

性激素水平的下降，伴隨而來的是其促骨形成、抗骨吸收的骨保護作用減弱：成骨細胞壽命縮短，凋亡增加，礦化能力下降；破骨細胞生成增加，凋亡減少，活性增強。此外，雌激素和雄激素的減少導致骨骼細胞中活性氧(ROS)增加，而高ROS水平造成蛋白質、脂質和DNA受損，抑制成骨細胞的形成[3]，也在一定程度上促進了骨質疏松的發生。

性激素水平下降伴隨著骨質的流失，對男性來說，這一改變主要發生在骨皮質部分，骨小梁體積的減少引起骨密度降低[13]。針對老年男性進行的一系列隊列研究發現，較低的血清雌二醇、睪酮水平及高SHBG水平與低骨密度及骨折發生之間存在關聯，其中，雌二醇、SHBG與之相關性較睪酮更強[14]。

值得注意的是，雌二醇和睪酮水平必須大幅下降才能影響骨骼。Finkelstein等[15]在其研究中發現，在男性當中，雌二醇和睪酮水平對骨密度的影響存在一定閾值，雌二醇水平高于10 pg/mL，睪酮水平高于200 ng/dL通常就足以防止男性骨吸收增加和骨密度降低。

3 老年男性OP的性激素相關藥物治療

由于女性OP的高患病率與相對充分的研究數據，目前的抗OP藥物大多針對女性患者，對男性OP的療效數據較少。現有證據顯示，雙膦酸鹽仍然是男性OP的一線治療藥物[16]。近年來，性激素及其受體在骨代謝和OP發病中的重要作用逐漸明晰，為OP的治療提供了新的思路。雌激素是臨床最早用于OP治療的藥物之一，也是目前女性OP治療的常用藥物。但由于男性并不存在類似女性“圍絕經期”的雌激素水平急劇下降，加之雌激素補充對男性心血管系統等方面的潛在風險，雌激素并不被推薦用于男性OP的治療。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和雄激素在男性OP治療中的應用已有相關報道，選擇性雄激素受體調節劑(SARM)的研究起步較晚，但對男性OP治療也存在一定潛力[17-19]。

3.1 SERM

SERM目前多用于PMOP的治療，尚未被FDA批準用于治療男性OP。人工合成的SERM如雷諾昔芬、托瑞米芬，能夠選擇性作用于不同組織的雌激素受體，在雌激素反應組織(如乳腺和子宮)中充當雌激素受體拮抗劑，但在骨骼中充當激動劑[20]，對骨吸收產生抑制，減少骨量流失。SERM有助于增加不同部位的骨密度，特別是腰椎、全髖關節和股骨頸，其療效和安全性更優于雌激素本身[21]。對男性而言，SERM還能拮抗雌激素對下丘腦產生的負反饋作用，刺激垂體的促性腺激素和睪丸的睪酮分泌[22]，從而提升血清睪酮水平。SERM在男性OP動物模型中的研究早已得到了積極的結果[23]，近年來，也有學者嘗試性地將其應用于男性OP患者，尤其是前列腺癌雄激素剝奪的OP患者，經過1～2年的托瑞米芬治療，受試者腰椎和髖關節骨密度顯著上升，骨折風險也明顯下降[17]。盡管如此，目前SERM仍然尚未被正式批準用于治療男性OP。還應開展更多的研究，比較SERM和其他OP藥物的療效，以驗證其在男性OP患者中的安全性和療效。

3.2 雄激素

目前可用的睪酮制劑包括口服、肌注、經皮制劑，其中，以肌注制劑最有效，也最安全[24]。然而也有觀點認為，應將經皮制劑作為首選，因為注射會使睪酮水平立即達到一個峰值，之后不斷下降，而透皮貼片和凝膠的藥物釋放則是緩慢而持續的[18]。在中老年男性中應用睪酮替代治療(TRT)可使骨密度增加已得到比較廣泛的認可，尤其是在遲發性性腺功能減退癥(LOH)患者中，TRT可使其在OP方面獲益，無論基線是否存在真正的OP，都能增加骨密度[18]。Snyder等[25]在其研究中發現，睪酮水平較低的老年男性接受睪酮治療后，其骨密度和骨強度顯著增加，且脊柱部位的骨密度增加高于髖部。值得注意的是，睪酮水平正常的老年男性采用TRT并不會對骨密度造成影響[18]。因此，TRT僅被推薦用于睪酮水平低于200 ng/dL、骨折風險高的男性。雖然睪酮替代治療可使骨密度增加，但有研究表明，TRT會導致冠狀動脈斑塊體積增大以及靜脈血栓風險增加[26]，由于在前列腺和心血管安全性上存疑，目前并不推薦常規使用雄激素替代療法來改善骨健康。TRT預防和治療男性OP的價值仍有待更全面臨床評價。此外，現有的研究都不足以證明TRT可以降低骨折風險。因此，還需要更大規模、更長期的試驗，以探究雄激素治療在老年男性OP患者中是否必要，以及是否能降低骨折風險。

3.3 SARM

上世紀90年代，距SERM問世已經過去了數十年，SARM終于被人們首次發現[27]。此后，關于SARM的各項研究逐漸展開，以期開發其在男性性腺功能減退、骨質疏松、脂肪代謝、肌肉萎縮等方面的應用潛力。參照SERM的骨保護作用機制，SARM在理論上也很有可能促進雄激素對骨骼的有益作用，并且對前列腺、心臟和肝臟的不良反應相對較小[28]。事實上，SARM在動物模型中確實能夠增加雄性大鼠的骨骼強度[19]。近年來，許多制藥公司積極研發各種SARM制劑，其中，武田雅培制藥針對雄激素受體的LGD2941配體研制相應SARM制劑，用于骨質疏松的一期臨床試驗，但到目前為止尚無重大進展[29]。相關藥物能否順利面世，又是否適用于老年男性OP的治療，仍有待時間的驗證。

4 結語

性激素對老年男性骨骼代謝起到了重要的作用，雄激素和雌激素都能夠抑制骨吸收，促進骨形成，其中，又以雌激素的作用更為顯著。老年男性體內性激素水平下降，與其OP的產生有著密切的關系。老年男性骨質疏松的治療首先是生活方式的干預，如均衡營養、戒煙限酒、增加日曬、適當運動。藥物治療方面，根據《中國老年骨質疏松診療指南( 2018)》[15]，包括鈣劑和維生素D的補充，以及雙膦酸鹽、骨合成代謝藥物特立帕肽、RANKL抑制劑地舒單抗、甲狀旁腺類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)、降鈣素類藥物、維生素K2及某些經國家藥品監督管理局批準的中成藥如仙靈骨葆膠囊等的合理應用。學者們一直在探索性激素及其選擇性受體抑制劑對于老年男性OP的治療。現階段，TRT的使用僅限于睪酮水平<200 ng/dL且對上述藥物存在禁忌癥的男性[28]，SERM與SARM雖然對增加骨密度和骨強度存在一定作用，但在降低骨折風險方面缺乏臨床證據。性激素相關藥物對男性OP治療的臨床試驗仍處于不斷完善當中，有望于近年內應用于臨床實踐，為廣大患者帶來福音。