醫學院校教學中關于慢性乙型肝炎與胰島素抵抗的相關因素分析*

陳曉艷 邢冬杰 張新鵑 張豪英

（山東中醫藥高等專科學校，山東 煙臺 264199）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是危害我國人民健康的一類常見疾病。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染，引起肝臟炎性病變，并可導致多器官損害。肝臟是葡萄糖代謝的重要場所，肝功能損害往往影響正常糖類代謝，出現糖耐量異常或糖尿病，這種繼發于肝臟實質損害而引起的糖尿病稱肝源性糖尿病（hepatogenic diabetes，HD）。HD可加重肝臟損傷，增加病死率，并與肝癌正相關。胰島素抵抗（insulin resistance，IR），可能是肝源性糖尿病發生的中心環節。現對慢性乙型肝炎與胰島素抵抗的相關因素進行綜述，為臨床實踐和醫學教育教學參考借鑒。

一、HBV損傷胰腺

肝臟和胰腺組織具有相似的組織結構和胚胎起源。HBV除可存在于肝臟組織外，也可存在于包括胰腺、腎臟、膽管等多種肝外組織。研究顯示，在胰腺組織或純凈胰液中，也可檢出HBV-DNA或乙肝表面抗原（HBsAg）。

HBV可直接破壞胰腺β細胞。HBV慢性感染者胰島細胞可見纖維化及透明樣變性。研究顯示，肝內HBV復制水平與胰腺β細胞的損傷程度呈正相關。胰腺細胞HBV-DNA檢測陽性率在糖耐量異常者顯著高于糖耐量正常者。HBV病毒除直接損傷胰腺外，還可導致免疫機制紊亂，刺激機體產生多種自身抗體，通過繼發性免疫損害，影響胰腺β細胞功能。產生的抗體攻擊胰腺細胞引起胰腺自身免疫性損傷，甚至與胰腺癌的發生有關[1]。

HBV可引起胰島素合成功能障礙。病毒基因與胰島素脫氧核糖核酸整合，造成編碼胰島素的基因改變，導致胰腺β細胞不能分泌有活性的成熟胰島素，而是分泌較多沒有活性的前體胰島素，稱為“假性胰島素”。這些“假性胰島素”競爭性占據細胞受體，并阻礙了正常胰島素的作用，而出現胰島素抵抗。研究顯示，乙肝病毒慢性感染者，經過抗乙型肝炎病毒治療，降低HBV載量，可改善胰島素、血糖水平，從而改善胰島素抵抗。

二、HBV引起免疫紊亂

HBV慢性感染可導致炎癥反應，釋放自由基、細胞因子等介質，損傷肝臟。炎性因子參與細胞內信號傳導，使得多種胰島素敏感細胞（如肝細胞、肌肉細胞、脂肪細胞等）內的胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）發生絲氨酸磷酸化，而抑制其酪氨酸磷酸化，阻礙了胰島素正常信號傳導通路，從而誘發IR[2]。

炎癥反應使得包括中性粒細胞、淋巴細胞、血小板在內的多種免疫細胞的比例失衡。中性粒細胞是血液非特異性免疫系統的重要組成部分，具有反應迅速的特點，由胞質釋放出細胞因子、脂類炎癥介質、黏附分子及氧自由基等炎癥介質，介導肝細胞損傷。血小板則可促進白細胞及內皮細胞分泌各種趨化因子和黏附因子，促進中性粒細胞的活化，促進了基質金屬酶的分泌，提高過氧化物含量，并介導單核細胞的黏附遷移。淋巴細胞屬于適應性免疫系統，通過浸潤和激活，發揮免疫和防御功能，通過免疫應答和介導細胞毒作用，釋放炎性轉化生長因子。淋巴細胞還可分泌白細胞介素，從而抑制單核細胞的遷移，影響金屬基質蛋白酶分泌。血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR），通過計算血小板和淋巴細胞計數比率，體現了兩種細胞間的水平變化，是與機體免疫反應相關的炎性標志物，可反應機體炎癥發展及走向趨勢[3]。PLR比值失衡，表明肝臟存在炎癥損傷，調節血糖穩定的效能下降。

三、谷氨酸脫羧酶

谷氨酸脫羧酶（glutamicacid decarboxylase，GAD）是人體正常的生物蛋白酶，大多存在于腦部及胰島組織內。GAD可催化谷氨酸轉變為γ-氨基丁酸。GAD可通過自分泌與旁分泌信號，調節β細胞合成及分泌胰島素。GAD與肝炎病毒在結構上具有同源性，人體感染肝炎病毒后，胰腺腺泡發生炎癥、壞死，繼發再生、實質萎縮，導致胰島素無法正常分泌。HBV誘導機體免疫紊亂狀態，產生包含谷氨酸脫羧酶抗體（glutamicacid decarboxylase antibody，GADA）在內的多種抗體。GADA在胰島β細胞上過度表達，影響γ氨基丁酸的生成，引起β細胞結構及功能異常，使得β細胞無法分泌成熟的胰島素，進而引起糖代謝紊亂[4]。GADA具有反映胰島功能的重要價值，且具有檢測簡便、陽性率高、出現早、持續時間長、年齡跨度大等優勢，是監測胰島素抵抗的重要指標之一。林律初等[5]檢測血清GADA陽性率，肝源性糖尿病組與慢性肝炎血糖正常組及健康對照組相比較，顯示有顯著升高（P

四、肝細胞功能降低

肝臟是糖類物質代謝的重要場所。HBV慢性感染使得肝細胞受損，其代謝功能降低，細胞內參與糖酵解、三羧酸循環的多種酶類活性明顯下降。肝臟對糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶等滅活減少，引起糖原合成異常，糖異生增加。機體ATP生成減少，糖原合成減少，反饋刺激胰腺增加胰島素分泌。肝臟對胰島素的攝取和代謝功能降低，伴門腔靜脈分流時，部分胰島素不經肝臟代謝而進入體循環，加重了高胰島素血癥。肝臟對生長激素、胰高血糖素等胰島素拮抗激素滅活減少，引起血糖升高，進一步刺激胰島素分泌。繼發外周組織胰島素受體下調，出現受體數目減少、親和力下降，使胰島素的生理效應下降。HBV感染引起肝細胞內質網應激反應，誘導肝脂肪變性。慢性HBV感染者肝細胞內質網出現超微結構異常變化，可能影響胰島素受體裝配，導致胰島素受體成熟障礙，減少了受體數目，降低胰島素與受體的親和力，促進IR的發生[7]。

丙氨酸轉氨酶（ALT）與天冬氨酸轉氨酶（AST）分別位于肝細胞胞質和線粒體中。肝細胞受損此二者被釋放進入血液，反應了肝細胞損傷的程度。ALT水平升高和AST/ALT比率下降，與IR程度呈正相關。ALT升高可導致肝脂肪變性，加重了IR。白蛋白（A）、總膽紅素（TBIL）等指標，可反應肝細胞參與物質代謝的功能影響。凝血酶原活動度（PTA）是判斷肝細胞受損程度及預后情況的重要指標。醫學臨床與教學中分別利用上述指標從不同角度反映肝細胞的功能狀態。

五、肝纖維化

肝纖維化的進展，與高胰島素血癥伴高血糖存在密切相關性。李冰昱等[8]比較了CHB與乙型肝炎肝硬化患者IR與肝纖維化四項關系，認為Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ）明顯升高，可視為肝組織中纖維合成代謝旺盛的標志，并作為CHB患者IR發生的獨立危險因素。層粘連蛋白（LN）及Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）升高與餐后高血糖相關。大量肝細胞纖維化，顯著降低了胰島素受體數量和敏感性。肝組織內的IRS-1蛋白和胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS-2）蛋白表達異常，可引起胰島素信號傳導減弱。每個肝小葉的肝細胞可分為上游PP群和下游PV群兩個群組，此兩群組中IRS-1和IRS-2表達及分布存在差異，這可能會導致IR發生。目前臨床工作和醫學教學中，普遍應用透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原N段肽（PⅢPN-P）、C-Ⅳ、LN等指標反應肝臟纖維化的程度[9]。

結語

慢性乙型病毒性肝炎發生肝源性糖尿病，IR為其重要環節。HBV病毒的直接損傷、通過免疫機制破壞、影響肝細胞代謝、促進纖維化等多方面機制，均為IR發生的因素。預防和改善肝源性糖尿病，除予以抗病毒及保肝治療外，還應利用經濟便捷的監測指標，監測慢性乙型肝炎患者是否發生胰島素抵抗，為臨床診斷提供重要的依據。在醫學教學中應注意培養學生早期識別病情進展的意識，及早干預控制病情。