基于腸道菌群從脾腎論治多囊卵巢綜合征

趙文慧 劉靜君

腸道菌群是寄居于腸道的微生物群體，其種類繁多、結構復雜、功能重要，作為人體內環境因素與人類健康密不可分。腸道中的微生物以厚壁菌門和擬桿菌門為主，占90%以上，其次是放線菌門、變形菌門以及梭桿菌門等，根據與宿主的作用關系可將其分為3類: 有益菌、有害菌和中性菌。有益菌包括雙歧桿菌、乳酸桿菌，可抑制有害微生物，增強免疫力，促進吸收，合成維生素，抑制腫瘤，減少感染并緩解過敏反應。有害菌包括致病性大腸桿菌、沙門氏菌等，可產生毒素，增加癌癥的發生率并誘發感染。中性菌為條件致病菌包括腸桿菌、擬桿菌等[1]。正常情況下，菌群在一定范圍內保持動態平衡，調節機體正常運行。一旦腸道微生物受到內外環境因素的影響，菌群種類、數量及比例發生改變，穩態被破壞，則導致人體消化功能紊亂，出現腹瀉、便秘、腹脹、腹痛等胃腸道癥狀，進而導致肥胖、胰島素抵抗、高血壓等多種疾病。

1 多囊卵巢綜合征中腸道菌群變化及可能致病機制

1.1 PCOS患者的腸道菌群多囊卵巢綜合征是臨床常見的內分泌代謝性疾病，早期影響主要表現為月經失調、閉經、多毛、痤瘡、不孕，以代謝異常為核心伴發的肥胖、糖耐量受損、2型糖尿病、子宮內膜癌等長期并發癥可出現于青春期及青春期后的各年齡段[2],故引起廣泛重視。近年研究發現，腸道菌群參與代謝性疾病的發生，與PCOS關系密切[3]。PCOS患者的腸道微生物群明顯失衡，其體內缺乏有益微生物普氏桿菌和雙歧桿菌，富含條件致病菌及有害菌[4]，舒新紅等[5]發現PCOS患者腸道菌群紊亂，且肥胖型PCOS組腸桿菌菌落數高于非肥胖型PCOS，乳桿菌、雙歧桿菌菌落數及B/E值低于非肥胖型PCOS，肥胖可能引起或加重腸道菌群紊亂。在一項動物實驗中同樣發現，與健康大鼠相比， PCOS模型大鼠腸道擬桿菌門豐度減少,厚壁桿菌門豐度增加； Allpprevotella、擬桿菌屬、副擬桿菌屬、普氏菌屬、瘤胃菌科等益生菌豐度減少,而梭菌屬、Parasutterella、紅蝽菌科等有害菌群豐度增加[6]。

1.2 腸道菌群參與PCOS發生的可能機制腸道菌群失調導致PCOS的機制假說主要有以下3種:① 腸道菌群失衡可導致腸道屏障受損，致使腸道中革蘭氏陰性細菌產生的脂多糖加速進入血液循環，引起腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎性因子的釋放，從而導致全身慢性炎癥反應，影響胰島素敏感性并導致胰島素抵抗[1]。②通過影響膽汁酸的代謝，影響FXR受體活性，影響糖脂代謝進而導致胰島素抵抗[7]。此外，膽汁酸可誘導白介素-22(Interleukin-22, IL-22)分泌，通過“膽汁酸-白介素-22軸”信號通路介導多囊卵巢綜合征的發生[8]。③短鏈脂肪酸(SCFAs)是自身腸道菌群和腸上皮細胞(IECs)的重要能量來源，腸道菌群紊亂可能導致 SCFAs 產生減少，抑制G蛋白偶聯受體(GPR)(主要是GPR41和GPR43)激活，導致炎性因子增多，影響胰島素敏感性[9]，導致異常的卵泡發育和高水平的雄激素。

2 腸道菌群與中醫“脾腎”相關性

腸道菌群的穩態對人體健康有重要作用，其與宿主、環境構成了一個動態平衡統一體，當腸道菌群的數量、種類發生改變，不僅會引起腸道微生態的失衡，還會產生相應的外在病理表現甚至產生疾病。臟象學說與腸道菌群平衡有著密切的聯系。脾腎為先后天之本，與腸道菌群有密切相關性。

2.1 腎虛與腸道菌群失調中醫學認為，腎主水司開闔，調節水液代謝平衡；腸主津液，泌別清濁與傳化糟粕。腎陽不足，腸道虛寒，水與糟粕俱下，出現腹痛、腹脹、泄瀉等癥狀。丁維俊等[10]通過對比研究家族性腎陽虛患者與正常人的腸道菌群，發現腎陽虛患者雙歧桿菌與乳酸桿菌等益生菌顯著下降，腸球菌、大腸桿菌等腸道需氧菌異常增加，且需氧菌與厭氧菌比值高于正常人，提示腎陽虛患者存在明顯菌群失調，其腸道正邪盛衰的相對平衡偏向于邪盛一方。因此，調整腎陰陽平衡有助于調節菌群失調，減少內毒素的生成。

2.2 脾虛與腸道菌群失調脾為后天之本，氣血生化之源。“脾主運化”是其生理功能的概括，如《素問》云:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……揆度以為常也。”現代微生態學研究表明，腸道正常菌群參與機體營養物質的代謝和吸收[11]，與脾腐熟運化水谷，灌溉營養四方生理功能相通。而腸道菌群紊亂出現的腹瀉、便秘、腹脹、腹痛、消化不良等癥狀，與脾虛運化失常導致的納差、便溏、便秘、乏力等臨床表現一致，二者的病理產物亦相同。董開忠等[12]利用抗生素誘導的腸道菌群失調小鼠造模5 d后，發現大部分小鼠出現腹瀉、靈活性下降等癥狀，且益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)顯著減少,內毒素明顯升高，而參苓白術散可促進益生菌的增殖，通過改善腸道微生物的結構，降低內毒素的產生而抑制炎癥反應。可見，中醫“脾”在維持正常腸道菌群平衡方面有著重要的作用，可通過健運脾胃來恢復腸道菌群平衡。

3 脾腎虧虛，痰濕阻滯是PCOS關鍵病機

中醫婦科學并無多囊卵巢綜合征的病名，根據其臨床表現多將其納入“月經后期”“閉經”“不孕”的范疇，本病的發病與腎、脾、肝三臟關系密切, 尤以腎、脾為主。《圣濟總錄》曰“婦人無子,由于沖任不足,腎氣虛弱故也”。腎虛精虧血少，沖任血海空虛，則月事不能以時下；腎中蘊藏元陰元陽，卵子的發育成熟與腎精的充盛、腎陰陽的協調密切相關。腎精不充,卵子缺乏物質基礎難以成熟，腎陽虧虛既不能輔助腎陰的化生和滋長，也使排卵缺乏原動力，出現排卵障礙，從而導致月經失調、不孕等。《傅青主女科·種子》云: “婦人有身體肥胖,痰涎甚多,不能受孕者”。脾在月經產生的過程中發揮重要的作用。或脾失健運,氣血生化乏源，胞宮失養，無血可下而致經閉；或腎陽衰微，致脾陽不振，水液輸布失常，聚濕成痰，壅塞氣機，痰濕阻滯沖任胞宮，而發為本病。總結其病機以脾腎虧虛為本，痰濕阻滯為標，臨床常見腎虛痰阻證，多表現為肥胖、便溏、腹脹、納呆、乏力等癥狀，這些癥狀往往與西醫的胃腸道疾病的表現相類似，調查研究表明，PCOS患者腸易激綜合征的患病率更高。因此，從脾腎論治，從整體調節臟腑功能，進而恢復脾之運化功能，恢復腸道菌群平衡，對治療PCOS具有重要意義。

4 基于腸道菌群新靶點從脾腎論治PCOS

“正氣于內, 邪不可干”，腸道微生態的動態平衡狀態就如中醫所言“正氣”，調節腸道菌群的平衡可能是中醫調攝陰陽、扶正祛邪理論的生物學基礎[13]。脾腎虧虛，痰濕阻滯是PCOS的關鍵病機，針對其病機特點，從脾腎論治，通過補腎健脾扶正，化痰祛濕祛邪，調節腸道菌群紊亂，減少內毒素產生，降低慢性炎癥反應，從而調節機體代謝，對PCOS有一定的積極作用。

現代研究發現補腎健脾類中藥，一般具有抑制炎癥、調節免疫、減輕氧化應激損傷等功效[14-16]，且能調節腸上皮細胞糖蛋白的表達，對腸黏膜屏障起到保護作用[17]，中藥單體及提取物小檗堿、多糖類、皂苷類等多種生物活性成分能有效增加有益菌數量，減少有害菌。山萸肉滋補肝腎，歸肝、腎經，張秋生[18]研究發現，山茱萸4種不同組分(醇提取物、環烯醚萜苷、皂苷、鞣質)均可調節腸道菌群的豐富度和多樣性，增加短鏈脂肪酸的含量以及脂肪組織中GRP43的表達，抑制炎癥因子產生，對胰島素抵抗和高脂血癥癥狀有改善作用。牛膝歸肝腎經，補益肝腎，牛膝多糖能促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌屬增殖，抑制有害菌生長，改善腸道微生態結構[19]。黨參、黃芪、白術等為益氣健脾良藥，富含多糖，對腸道菌群有積極的調節作用，能增加腸道菌群多樣性和豐富度，扶植有益菌生長[20-23]。黃芪多糖亦可通過對腸道黏膜的有益作用調節腸道微環境，減輕炎癥反應[24]。

此外，本病病程較長，本虛標實，虛實夾雜，治療時要標本兼顧，攻補兼施。痰、濕等是脾腎虧虛的病理產物，同時也是加重脾虛程度的致病因素。運用健脾燥濕類中藥可以更好地祛除致病菌，增加有益菌，從而發揮治療PCOS的作用。黃連素(又稱鹽酸小檗堿)是由黃連、黃柏等植物中提取的異喹啉類生物堿[25]，黃連、黃柏性苦寒，可除脾胃濕熱，緩解痰濕病理狀態[26]，能有效改善痰濕型PCOS模型大鼠糖脂代謝異常, 調控血清甾體激素水平, 起到治療PCOS生殖障礙與代系異常的作用[27]，且能降低PCOS患者進展為子宮內膜癌的風險[28]。研究發現黃連素可改善腸道菌群多樣性，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量[29]、促進腸道短鏈脂肪酸和膽汁酸產生而降低內毒素及全身炎癥[30],對調節炎癥反應及脂質代謝具有顯著療效。

5 總結與思考

近年來，醫學研究者逐步認識到腸道菌群在PCOS發展過程中的作用，中醫藥多靶點、多環節的獨特治療特點對腸道微生態整體的調節作用越來越突出。從脾腎論治，運用補腎健脾類中藥可有效改善腸道菌群紊亂，能促進益生菌增殖，祛除有害菌屬，減少內毒素產生，維持菌群的動態平衡，調節機體代謝，進而治療PCOS。因此以調整腸道菌群為基點，從脾腎論治PCOS，進一步尋找有效的中醫藥作用機制，將為開發中醫藥背景的腸道菌群靶向治療開辟新天地。