從“上下交損，當治其中”闡釋“菌群-腸-腦軸”理論在阿爾茨海默病防治中的應用

朱曉婷，黎明全，趙建軍

（長春中醫藥大學，長春 130117）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種慢性神經退行性疾病，是目前公認的危害人類健康且無特效治療藥物或治療方法的一種疾病，其發病率呈現逐年上升趨勢。目前我國已有600萬以上的AD患者，據統計至2050 年我國將有2000 萬AD 患者[1]，全球的AD 患者將達到1.5 億[2]。根據曾新穎2016 年調查結果表明，因該病起病隱匿且具有不可逆性，阿爾茨海默病已成為威脅我國國民的第5 大死因[3]。

阿爾茨海默病可歸屬于傳統中醫學中的“癡呆”“呆病”等范疇。中醫藥對癡呆有較為系統完善的認識[4]。隋唐時始用“癡呆”病癥名，明·《景岳全書·雜證謨》一書對“癡呆癥”的臨床特征，進行了較為系統而生動的描述，原文曰：“癡呆證……言辭顛倒，舉動不經，或多汗，或善愁……。”與現代阿爾茨海默病的臨床表現極為相似[5]。

在病因的論述上，“腎精不足……故迷惑善忘也”“春脈者肝也，太過則令人善忘。”，著重強調下焦肝腎的致病作用[6]，“健忘之病，本于心虛，血氣衰少…[7]，闡釋了上交心的致病作用，“胃衰痰積于胸中……神明不清而成”[8]。論述了中焦脾胃的致病作用。諸多醫家及論著對“癡呆”的病因病機、辯證論治進行了較為經典的論述或歸納總結，認為其發病與五臟六腑功能失調密切相關。故治療上，雖病位在腦，但常需“上下”同治[9]。

1 “上下交損，當治其中”與腸道菌群理論的相關性

醫家葉天士基于經典論著的學術思想進行發微，提出“上下交損，當治其中”的治療思想，該思想于諸多經典著作中均有涉及[10]。大腸、小腸、五臟皆屬于胃，胃虛則俱病[11]。脾胃屬中焦，中焦如漚，化精微，泌糟粕與現代醫學研究的98.79%的營養物質需要通過腸道細菌吸收，90.16%的體內代謝垃圾與毒素需要通過腸道細菌排出的作用相吻合[12]。兩者位置相近，功能相似，因此在中醫學中，常通過中焦脾胃論述腸道菌群的功能特性[13]。

傳統醫學中通過調理中焦脾胃防治疾病的方法與現代醫學通過調整腸道微生物群落防治疾病的方法具有一致性。《黃帝內經》云：“根于中者，命曰神機”，《脾胃論》云：“脾胃內傷，百病由生”，醫家張景岳探病求源，在其著作《類經·脾胃論》云：“脾胃為臟腑之本，故上至頭下至足，無所不及”[14]，《玉機真臟論》云：“脾不及，令人九竅不通”，《黃帝針經·本輸》云：“手陽明大腸、手太陽小腸，皆屬足陽明胃。”。諸多經典及醫家均指出了人體疾病的產生與發展與中焦脾胃功能失常密切相關[15]。

現代研究證實，腸道微生物群落是聯系人體諸多系統的中間環節[16]，腸道菌群的致病特點與中醫脾臟相似。腸道菌群種類、數量等出現異常時，常可導致其他臟器的功能異常[17]。如患有腎臟疾病的患者，在腸道內微生物群落失衡時，常可導致產生尿素酶、尿酸酶的細菌顯著增加，產生短鏈脂肪酸（SCFAs）的細菌明顯減少，從而加重腎臟的損傷[18]。BRADLEY等在腸道菌群與肺部疾病相關性的機制研究中發現，腸道內的微生物ILC2s 會從腸道轉移到肺部，參與肺部炎癥，引起肺部疾病[19]。ChiMa 等證明腸道菌群中包括具有解耦合作用的擬桿菌和李斯特菌等菌屬影響膽汁酸代謝，又可通過調控多種物質的表達而影響肝臟的功能[20]。腸道微生物群落失調可以引起炎癥反應、神經營養因子缺乏、毒素代謝失常等從而引起大腦的認知能力下降[21]。

“菌群-腸-腦軸”理論與中醫的整體觀念具有相似性，腸道內微生物群落失調可以影響諸多臟器的功能，通過調整腸道菌群的數量種類等可以逆轉疾病的進程[22]，這與中醫學中“五臟者，皆稟氣于胃,胃者五臟之本”，“治脾胃之所以安五臟”的理論觀點相似[23]。因此中醫學中“上下交損，當治其中”的治療觀點與通過調整腸道菌群改善疾病發生發展的治療手段密切相關。

2 “上下交損，當治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應用

“上下交損，當治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應用體現在阿爾茨海默病雖病位在腦，但與脾胃的運化功能關系密切，因此在阿爾茨海默病的防治中，尤其重視調理中焦脾胃的功能。現代醫學不斷證實胃腸為人體的“第二大腦”[24]。癡呆的發生與發展取決于腦髓充盈與否，而腦髓的充養依賴后天脾胃的運化功能[25]，《黃帝內經》一書對脾胃與腦髓的相互關系進行了充分的論述。

《靈樞·決氣》：“谷入氣滿……補益腦髓。”《靈樞·五癃津液別》：“五谷入津液……補益腦髓……”[26]。若脾胃功能受到影響，則水谷化源不足，津液生成障礙，導致腦髓不得充養進而導致癡呆的發生發展。同時，中焦功能失常產生“毒”的病理產物通過多種途徑影響“腦髓”的正常生理功能[27]。脾胃功能強健，一則能完成飲食水谷精微的正常吸收，使氣血調和，“腦髓”得養，從而保障腦髓機能的正常發揮。二則通過脾胃主運化，泌糟粕的生理機能將體內諸如瘀血、痰飲等病理產物運出體外，從而使腦清髓健[28]。正如醫家張景岳所說：“調理脾胃者，醫家之王道也”。

諸多研究者通過對治療阿爾茨海默病的方藥進行統計發現，調理脾胃的方藥占據主要地位。王曉晗等[29]對有關治療癡呆的方劑進行整理分析，整理了191 首處方，包含藥物264 味，均來源于《中醫方劑大辭典》，其中使用頻次最高的藥物為人參，其次為茯苓、茯神。黃曉芬等[30]基于“頻次統計”發現治療癡呆的常用中藥中茯苓、黃芪、人參等補脾、健脾、運脾藥占據重要地位，其次為開竅、醒神、解毒藥。葛金文[31]用藥頻率排在前3 位的是茯苓、遠志、人參。置信度最高的常用藥對組合為白術-人參，因此可以看出在癡呆癥的組方用藥中，改善中焦脾胃的藥物大多排列在前。

通過對人參、白術、茯苓等健脾藥物的藥理學研究發現，對腸道菌群的數量、種類、豐度具有正向的促進作用。在單味人參的現代分子生物學研究中發現，人參多糖、人參皂苷等物質對腸道內微生物群落具有正向的調節作用，能促進腸道的梭菌屬等有抑菌的生長，抑制丁酸弧菌等有害菌的生成[32]。李堯等[33]開展的實驗動物學研究發現單味藥白術組大鼠糞便中腸道微生物群落的多樣性和相似性均明顯高于其他組別。通過對茯苓的藥理學研究發現，茯苓提取液對腸道內產氣莢膜桿菌、類桿菌及糞鏈球菌等均有抑制作用[34]。研究證明，具有改善脾胃功能的中藥物同時對腸道菌群也有著很好的調節作用。

近年來，對阿爾茨海默病的研究不斷深入，發現其發生發展受多種因素的影響，其中常駐腸道的微生物數量、種類均可影響認知功能，胃腸道又被譽為人類的“第二腦”[35]。腸道內寄生的微生物群落在“腦腸軸”交流中起到不可或缺的重要作用[36]。腸道菌群組成異常可影響腸道粘膜的完整性（漏腸）并使血腦屏障的通透性增加，激活免疫系統，引發全身炎癥加重神經炎癥和神經損傷，導致神經退行性變進而導致AD 的發生發展[37]。因此調節腸道內的微生物群落對阻止AD 的發生或延緩病程的進展具有重要作用。在AD 的治療上，目前越來越多的研究者以改善腸道菌群作為突破口。

3 小結

基于“上下交損，當治其中”的治療法則，在治療阿爾茨海默病時常需顧護脾胃的功能，或補或瀉或通，或治病或治未病，恢復脾升胃降的正常生理功能，保證脾胃氣機樞紐的正常運轉。腸道菌群與脾胃的功能相似，通過調理腸道菌群可以達到與中醫調理脾胃而治療全身疾病的相同效果。而這種調理腸道菌群而治療全身多臟器疾患的思路可以用中醫學“上下交損，當治其中”的理論得以很好的闡述，局部與整體、微觀與宏觀得以統一，中西醫的理論在這一點上得到很好的結合。

然而目前現代醫學對于阿爾茨海默病的病因病機尚未有最終定論，在此病發展進程中的各個階段應如何調理脾胃，如何對認知功能障礙和記憶力減退病程發展過程進行有效干預，此類研究工作開展尚屬于薄弱階段，相關的中西醫臨床結合研究尚未見報道,因而有必要進行更深入的探索。如何發揮中醫理論，進一步闡明調理腸道菌群的機理，以及應用中醫藥調理腸道菌群而治療病因病機復雜的腦系疾病的作用機制，尚是一個必須深思與探索的問題。