淋巴細胞計數減少在急診常見癥狀早期病因診斷中的作用及研究進展*

陳美好 綜述，何發明，鈕柏琳 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院急診重癥醫學科，重慶 400016)

臨床工作中，臨床癥狀復雜多樣，尤其急診癥狀更是輕重混雜，因此急診醫生需在有限的時間內做出診斷，而目前大多以癥狀為診斷依據，這種現象非常普遍，這為臨床工作者及時正確診治患者帶來了不確定性，同時為急診醫學領域病因診斷的發展帶來了一定的阻礙。本課題組通過多年的臨床實踐，以及復習相關文獻發現，淋巴細胞計數在許多急性癥狀早期具有重要的提示作用，其反映的疾病病因多與病毒感染有關，尤其是與呼吸道病毒感染有關，其早期感染機體后出現急診常見癥狀的同時，實驗室檢查提示淋巴細胞計數減少[1-4]。淋巴細胞計數是血常規中一項重要的檢測值，但其臨床重視程度常被白細胞計數、中性粒細胞計數及中性粒細胞百分比等項目所掩蓋。目前，導致其急性減少的機制研究也有了進一步的認識。雖然多種病毒感染具有造成淋巴細胞計數減少的現象，而具體明確哪類病毒或找到病原學證據還有待努力，但該指標對指導臨床實踐的意義已不容忽視。通過對這一參數的重視程度增加，可進一步促進臨床工作者對常見急診癥狀的病因分析與研究，最終促進本領域及交叉領域研究的進步。本文旨在從淋巴細胞計數減少、呼吸道病毒感染、急診常見癥狀三者之間的相關性角度，通過相關研究成果，綜述并探討淋巴細胞計數減少在急診常見癥狀早期病因診斷中的作用。

1 呼吸道病毒感染與淋巴細胞計數減少

呼吸道病毒感染一般指病毒性呼吸道感染，為多種病毒引起的急性呼吸道感染的總稱，多數有流行性發生。引起病毒性呼吸道感染的病原，常見的有流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、人類副流感病毒(HPIVs)、鼻病毒(HRV)等。

淋巴細胞減少癥是指外周血淋巴細胞計數低于正常值的一種外周血紊亂狀態[5]，成人淋巴細胞總數小于1.0×109L-1、兒童(2歲以下)<3.0×109L-1時稱之為淋巴細胞減少癥，當淋巴細胞總數小于0.5×109L-1時為嚴重淋巴細胞減少癥。

諸多原因均可導致淋巴細胞計數減少。據相關文獻報道，病毒感染尤其是呼吸道病毒感染，如流感病毒[6-7]、呼吸道合胞病毒[3,8]、腺病毒[9]、HPIVs[9]、鼻病毒[10]、冠狀病毒[1,4]等感染機體后早期血常規提示淋巴細胞計數減少。除此之外，某些非呼吸道病毒感染[11-12]，以及膿毒癥[13]、免疫缺陷性疾病[14]、自身免疫性疾病[15]、血液系統疾病[16]，輻射[17]、藥物[18]等，均可導致淋巴細胞計數減少。

2 淋巴細胞計數減少的機制研究進展

淋巴細胞屬于免疫細胞的一種，由免疫器官產生。免疫器官包括中樞免疫器官和周圍免疫器官，中樞免疫器官是免疫細胞發生、分化和成熟的場所，在人和哺乳類動物中主要是胸腺和骨髓。外周免疫器官是成熟T細胞和B細胞定居的場所，包括脾臟、分散全身各處的淋巴結、胃腸道淋巴組織、呼吸道黏膜的淋巴組織、泌尿道生殖道淋巴組織、闌尾、扁桃體等。當病原體入侵機體，如病毒感染動物或人體后，可使機體免疫器官受損[19]，無論中樞免疫器官或外周免疫器官受損均伴隨淋巴細胞變性、壞死、凋亡，進而導致淋巴細胞產量的減少，淋巴細胞死亡或凋亡的增加，淋巴細胞向組織或淋巴器官中遷移的增加，以上均可造成淋巴細胞數量明顯減少[5,20]。其中，細胞凋亡是細胞對病毒感染的反應[21]，另有研究報道，凋亡細胞中主要為淋巴細胞，其淋巴細胞凋亡是導致淋巴細胞數量減少的主要原因[22]。

3 呼吸道病毒感染與急診常見癥狀

癥狀指患者主觀感受到不適或痛苦的異常感覺或某些客觀病態改變。急診癥狀能反映患病機體功能障礙或器質性損害，是最先提供診斷信息和依據的臨床資料，急診常見癥狀指急診臨床工作者在接診急診患者過程中所見的常見癥狀，病情相對較急。本課題組在多年的臨床工作中發現，急診科就診患者因出現包括發熱、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈等在內的急診常見癥狀就診時，不只是單一系統的病變，還出現或輕或重的呼吸道感染癥狀及體征，如咽痛、咽后壁充血水腫、肌肉酸痛、乏力等。目前國內外已有相關文獻報道，常見呼吸道病毒感染機體后除出現呼吸道癥狀外，可出現一個或多個系統的急診常見癥狀[1-4]。

3.1流感病毒感染與急診常見癥狀 流感病毒為RNA病毒，可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，其中A型流感病毒抗原性易發生變異。流感病毒具有迅速傳播的潛力，可能涉及大量人群，盡管存在抗病毒藥物和流感疫苗，但流感每年可引發危重疾病，導致大量人口死亡，多次引起世界性大流行[23]。流感病毒引起的急性呼吸道感染，是常見的呼吸道感染。研究顯示，流感病毒可以通過免疫細胞攜帶從肺部轉移到非肺組織，這些細胞在感染初期接觸和處理被病毒感染的細胞時，以及在處理死亡的被感染細胞后，攜帶流感病毒RNA，向局部引流淋巴結遷移，然后進入全身循環[24]。PEDRAGOSA等[25]成功測量了流感病毒在被感染的肺組織和循環中的免疫細胞中的流感病毒RNA，流感病毒將最初以肺為中心擴散到其他部位，如腦、心、肝、腎 、腸道等，進而機體表現出包括發熱、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈等急診常見癥狀。同時也出現與其他上呼吸道感染相似的癥狀，如咽痛、咳嗽、咽部充血及扁桃體腫大等非特異性癥狀，嚴重者可導致多器官損害[26]。

3.2冠狀病毒感染與急診常見癥狀 冠狀病毒是包膜、無節段、單鏈、陽性的RNA病毒，在電子顯微鏡下呈陰性染色，具有特征性的外觀[27]。在過去的二十年里，世界上出現了多種冠狀病毒，包括嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)，以及2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)。后者傳播速度較快，導致新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情流行，引起了相當大的全球健康恐慌[27]。若需確診并進行治療，需行核酸檢測，然而核酸檢測耗時較長，如此次新冠病毒疫情的迅速暴發及迅速流行，要求快速地鑒別確診病例并隔離治療，故若能通過患者早期臨床癥狀做出經驗性判斷，為早期診斷及早期隔離和臨床治療提供依據，這對臨床工作者的臨床工作具有重要的臨床指導意義。目前已有文獻報道，冠狀病毒感染機體后可導致呼吸道、腸道和神經系統等疾病，除在疾病早期表現出咳嗽、呼吸困難、全身酸痛、乏力外，患病機體可出現發熱、腹瀉、頭痛、頭暈等急診常見癥狀[28-30]。

3.3RSV感染與急診常見癥狀 RSV是一種包膜病毒，具有負義單鏈RNA基因組。RSV是小兒下呼吸道感染最常見的病因，目前直接免疫熒光法、反轉錄聚合酶鏈反應是鑒別該病毒感染的“金標準”，但耗時久，對臨床早期診治幫助有限，難以實現下呼吸道感染的早期診治，并且RSV可引起呼吸衰竭或多器官功能衰竭，嚴重危害患兒健康，當前暫無有效的治療手段[31]，因此若通過患兒的臨床特征做出經驗性判斷，為早期診斷和臨床治療提供依據。研究表明，RSV感染機體后除出現咳嗽、喘息、氣促 、呼吸困難等呼吸系統癥狀外，患病機體可出現發熱、腹瀉等急診常見癥狀[8,32]。

3.4腺病毒感染與急診常見癥狀 腺病毒是從手術切除的扁桃體組織分離培養得到的一種DNA 病毒,呈無囊膜的球形結構,主要在細胞核內繁殖,常侵犯呼吸道及消化道黏膜、眼結膜和淋巴結等，常引起人上呼吸道和眼部上皮細胞感染，目前尚無特效的治療方法。近年來腺病毒是兒童呼吸道感染的常見病原體之一，會引起嚴重下呼吸道感染，甚至可危及生命。免疫功能正常的成年人呼吸道腺病毒感染發病率有增高趨勢，病情輕重不一，重者可進展為重癥或危重癥[33]。因此，掌握感染腺病毒的臨床特征，對提高本病早期準確診斷率及治療具有重要的指導意義。有關研究顯示，當腺病毒感染機體時可表現出呼吸系統癥狀，如咳嗽、呼吸衰竭等，除此之外，還可表現出持續高熱、神經系統癥狀、消化系統癥狀等臨床特征[32,34]。

3.5HPIVs感染與急診常見癥狀 HPIVs為副黏病毒科單負鏈 RNA 病毒，根據血清可分為4型，其中人類副流感病毒 3 型(HPIV3)感染在兒童中占重要地位，既往研究認為其致病性僅次于RSV，是引起小兒呼吸道病毒感染的第二位病原[35]，是引起上呼吸道疾病(URTI)和下呼吸道疾病(LRTI)的重要原因。目前，明確哪類呼吸道病毒感染仍需較長時間，因此了解HPIVs的臨床特征，對早期診斷及治療有著非常重要的指導作用。HPIV感染可導致多種癥狀，4種不同類型的HPIV患者的臨床表現相似，可因患病機體年齡不同表現出咳嗽咳痰、呼吸困難等呼吸道癥狀外，還可表現出發熱、腹瀉等急診常見癥狀[35]。

3.6HRV感染與急診常見癥狀 HRV屬于小核糖核酸病毒科腸道病毒屬。HRV同RSV，也是小兒下呼吸道感染最常見的病因。HRV已作為呼吸道病毒感染的“金標準”，組織培養病毒分離聯合酸穩定試驗，能夠為患兒感染病原體的辨別提供準確參考，然而該方法費時費力，且敏感度有限，難以實現下呼吸道感染的早期診治[36]。故同樣需要通過患兒的臨床特征做出經驗性判斷，為早期診斷和治療提供依據。目前有研究表明，呼吸道HRV感染機體可表現為鼻塞、流涕、咳嗽、喘息、呼吸困難等呼吸道癥狀，以及發熱癥狀[36-37]。

4 急診常見癥狀與淋巴細胞計數減少

在臨床工作中觀察到，因出現單一系統或多系統急診常見癥狀，如發熱、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈等癥狀而就診的患者，大多數還表現出或輕或重的呼吸道癥狀及體征，如咽痛、咽后壁充血水腫、全身肌肉酸痛、乏力等，除此之外，予以實驗室檢查還觀察到淋巴細胞計數在癥狀早期呈現出不同程度的降低。與此同時，本課題組查閱國內外文獻發現，當病毒感染機體，尤其大多數呼吸道病毒感染機體始于氣道，機體除表現出呼吸道癥狀外，因其感染可擴散到腦、肝、腸道等部位而出現發熱、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈等急診常見癥狀，同時病毒感染可使機體免疫器官受損導致淋巴細胞降低，早期實驗室檢查提示淋巴細胞計數減少[4,10,27,38-41]。

5 結語與展望

綜上所述，導致急性癥狀的原因多樣復雜，往往會有癥狀作為診斷依據，可大量的臨床實踐證明，雖然有的急性癥狀以單一系統出現的癥狀便可解釋或經診治后可快速緩解，但有的僅僅不能以單一學科解釋，或病情輕重不一、進展迅速成重癥或危重癥。目前已有研究者關注到呼吸道病毒感染可出現急診常見癥狀，以及呼吸道病毒感染早期實驗室檢查提示淋巴細胞計數減少，但兩者是否具有相關性尚未明確，同時尚缺乏淋巴細胞計數減少在急診常見癥狀的早期病因診斷中是否具有診斷作用的相關研究。考慮到目前僅以癥狀為診斷依據已不適于臨床工作者在急診癥狀出現早期予以及時正確的診治，這需要現代急診醫學對病因學的探索更上一層樓。在過去的幾十年甚至百年里，因感染呼吸道病毒而形成流行病使人類面臨著巨大的挑戰，故可以從呼吸道病毒感染出現急診常見癥狀及呼吸道病毒感染致淋巴細胞計數減少的相關性進行研究，當然也需要更有針對性的基礎研究，為進一步就淋巴細胞計數減少在急診常見癥狀早期病因機制探究中做出前期探索。若可以探究淋巴細胞計數減少在急診常見癥狀早期病因診斷中具有診斷作用，就能逆向探討導致急診常見癥狀的相關病因，從而早期明確疾病病因，為臨床工作者及時正確診治患者提供幫助，更是急診醫學領域病因診斷發展的一次進步，值得期待。