兒童呼吸道過敏性疾病舌下特異性免疫治療的研究進展*

魏玉敏 綜述，舒 暢 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院呼吸科/國家兒童健康與疾病臨床研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

過敏性鼻炎(AR)和哮喘是最常見的呼吸道過敏性疾病，嚴重影響患者的生活質量并造成極大的經濟損失[1]，重要的是，兒童呼吸道過敏性疾病的發病率呈不斷上升趨勢。2011年中國8個主要城市6～13歲兒童流行病學調查顯示，兒童AR的平均患病率為9.8%[2]。1990年、2000年、2010年3次大樣本流行病學調查顯示中國兒童哮喘發病率已從1.09%上升至3.02%[3]。特異性免疫治療(AIT)至今發展已有百余年歷史，具有長期療效和延緩過敏性疾病自然病程的潛力，已成為呼吸道過敏性疾病的附加治療方案。目前，AIT包括皮下特異性免疫治療(SCIT)、舌下特異性免疫治療(SLIT)、口服免疫治療(OIT)、表皮免疫治療(EPIT)、淋巴結內免疫治療(ILIT)等多種途徑，目前最常用且易接受的途徑是SCIT和SLIT。SLIT是近30余年來新興的特異性免疫治療，因安全性高、療效好，被認為是SCIT的一種安全而有效的替代方法[4]。

1 SLIT發展史

1900年，曾有人嘗試過用過敏源提取物通過口服和舌下給藥途徑進行免疫治療，但在當時未能成功[5]。1911年，有學者首次用花粉變應原治療AR[6-7]。1955年，有學者完成了首個關于皮下注射免疫療法的隨機對照試驗，建議SCIT可以用于呼吸道過敏性疾病治療中；1971年，有學者AAS首次對哮喘兒童進行SCIT隨機安慰劑對照試驗(RPCT)[6-7]，從歷史上看，SCIT發展時間長，已被證明是一種治療過敏性疾病的有效方法，卻有到醫院頻繁皮下注射至少3年的限制，最重要的是有發生全身性嚴重不良反應的潛在風險。因此，研究者一直在探索更易于被患者接受和安全性更高的AIT新途徑，1986年，SLIT首次在屋塵螨致敏的AR臨床試驗中取得成功；1990年，有學者首次發表哮喘患兒的SLIT RPCT[6-7]。在進行多次隨機雙盲安慰劑對照試驗后，1998年WHO首次提及SLIT可作為SCIT的替代途徑，2017兒童特異性免疫治療意大利共識報告再次肯定SLIT的臨床應用[8]，2020全球哮喘防治創議(GINA)將SLIT作為哮喘的附加治療方案[9]。近年來，2019中國過敏性哮喘診治指南及2019中國過敏性疾病舌下免疫治療指南也把 SLIT納入兒童呼吸道過敏性疾病的治療規范之中[10-11]。目前，美國已批準多種針對草花粉、塵螨的SLIT片劑及滴劑，而國內SLIT仍處于起步階段，唯有針對塵螨過敏的一種滴劑批準上市。針對國內北方對于青蒿花粉過敏的大量群體，目前青蒿舌下免疫治療AR的臨床試驗已經在進行，并有望在不遠的未來上市[12]。

2 免疫機制

目前認為AIT免疫耐受機制是通過誘導調節性T細胞(Treg)和B細胞(Breg)產生來調節T細胞和B細胞免疫反應機制，從而抑制輔助型T細胞2型(Th2)免疫反應，并將特異性抗體免疫球蛋白E(SIgE)占優勢的抗體反應扭轉為以IgG4為主的抗體反應，促使肥大細胞及嗜堿性粒細胞早期脫敏，減少嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及肥大細胞向炎癥組織遷移[13-14]。SLIT通過舌下給藥方式進行免疫調節，口腔黏膜具有獨特的抗原提呈細胞亞群(APCs)，如局部Langerhans樣細胞等。舌下給藥時抗原可通過舌下導管上皮進入黏膜，并被口腔巨噬細胞捕獲，經樹突狀細胞亞群將抗原轉運至局部引流淋巴結，如頜下腺淋巴結、頸淺淋巴結等，誘導產生Treg和Breg細胞，將局部免疫轉變為全身保護性免疫反應并逐漸產生免疫耐受[15]。

2.1特異性T細胞反應變化 在過敏反應中，樹突狀細胞將抗原呈遞給未成熟的CD4T細胞，誘導Th0細胞分化為Th2細胞，Th2細胞產生白細胞介素-3(IL-3)、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13(Th2型細胞因子)。這些細胞因子可促進嗜酸性粒細胞等效應細胞分化和遷移，誘導黏液上皮化生和氣道高反應等，與兒童呼吸道過敏性疾病發病機制密切相關。而SLIT最重要的作用是將過敏反應中Th0細胞分化轉向Th1細胞，抑制Th2型細胞因子釋放，糾正Th1/Th2平衡失調。SLIT會誘導表達FOXP3的Treg細胞生成，這類Treg細胞產生IL-10、IL-35和轉化生長因子-β(TGF-β)，調節細胞因子抑制Th2型淋巴細胞活化，并最終轉向Th1型介導的免疫反應[16]，表達FOXP3的Treg細胞產生的IL-10還可抑制產生IL-17的Th細胞[14]。

2.2調節B細胞特異性抗體生成 SLIT會誘導Breg細胞產生IL-10和TGF-β、增加血清中IgG數量，并降低過敏源SIgE活性[17]。IL-10和TGF-β可誘導B細胞產生IgG4，IgG4抗體數量增加，以競爭方式結合到IgE識別的效應細胞相同位點，相當于IgG4對IgE的“免疫阻斷”，從而抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，抑制免疫反應[18]。在VIRCHOW等[19]的SLIT研究中，結果表明SLIT組IgG4明顯增加，而安慰劑組中沒有觀察到相應效應。

3 SLIT的療效及安全性

3.1療效 SLIT在兒童呼吸道過敏性疾病中的臨床應用已得到國內外的公認。SLIT的短期及長期療效、降低哮喘發生風險及預防新致敏原過敏發生的價值逐漸被大家所認知。

3.1.1預防新致敏原過敏發生，降低哮喘發生風險 與無AR的兒童相比，患有AR的兒童在未來患哮喘的風險更高[20]。VALOVIRTA等[21]進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗關于草片預防哮喘中，812例草花粉過敏但無哮喘兒童接受了3年的SLIT或安慰劑治療，并在停藥后隨訪2年。結果顯示接受SLIT的兒童發生哮喘或使用哮喘控制藥物的風險較安慰劑組顯著降低。JUTEL等[22]在單一塵螨過敏哮喘兒童研究中發現，AIT可降低新致敏原過敏發生率，從而減少哮喘的發生。但是另一項韓國關于AR兒童通過SLIT預防氣道高反應性及新致敏原過敏的前瞻性隊列研究中卻得出陰性結果，考慮可能受到樣本量小和研究方法的限制[23]。目前多數研究顯示，AIT可以降低兒童從AR發展成哮喘的風險，并防止新致敏原過敏發生[21,24]。

3.1.2SLIT的短期療效 國內外已有大量研究證明SLIT的有效性[25-27]。一項關于SLIT快速起效時間的RPCT發現，AR癥狀顯著改善開始時間為14周[28]。NADIR等[29]研究結果顯示，哮喘兒童使用SLIT至少11個月即可成功停用激素時間大于6個月，證明SLIT可減少藥物使用并保證良好哮喘控制。但SLIT并非對所有患兒都有效。最近一項兒童變應性鼻炎SLIT的短期療效研究發現只有58%兒童在治療3個月后獲得了良好的臨床療效，6個月后有效率增加到65%[30]。另一項研究發現SLIT治療6個月后AR患兒控制、部分控制、未控制的有效率分別為43.1%，32.8%和24.1%[31]。所以，早期識別對SLIT低反應患兒，進一步調整治療方案對呼吸道過敏性疾病患兒都是非常有意義的，只是目前關于哮喘兒童的短期療效研究甚少。為此，預測SLIT療效的生物標志物是值得探究的領域，指導臨床醫生對呼吸道過敏性疾病的管理。

3.1.3長期療效 國外已有較多關于SLIT長期療效的研究，但國內兒童SLIT長期療效和維持治療時間的相關研究普遍缺乏。ARROABARREN等[32]一項為期5年的前瞻性研究對AR合并哮喘兒童AIT最佳維持治療時間進行了探討，他們比較了3年和5年AIT療程的療效，顯示兩組AR和哮喘總體評分無顯著性差異，3年AIT是5～15歲兒童呼吸道過敏相關疾病的適當維持治療時間。FRATI等[33]發表的綜述中認為3年為一個合適的SLIT時間，即使停藥后可保持更好的長期療效。SCADDING等[34]一項關于AR研究結果顯示，2年SLIT療程并不能保持長期療效。可見國外文獻推薦SLIT維持時間至少3年。CUI等[35]一項為期7年的前瞻性研究結果顯示，在接受2年SLIT的兒童中，單一過敏組和多重過敏組的臨床效益都持續了7年，兩組兒童的綜合癥狀和藥物評分(CSMS)明顯低于基線水平，單一過敏組患兒與多重過敏組患兒相比可獲得更持久的療效。崔瓏等[36]報道接受2年SLIT患兒，停藥3年后SLIT對單一和多重過敏的AR患兒均有長期療效，對于多重過敏患兒，尚需更長的SLIT療程來鞏固。CHEN等[37]研究100例AR合并哮喘患兒結果顯示，3年SLIT時間視覺模擬量表評分(VAS)比2年SLIT顯著改善，建議最佳持續時間為3年。最近CHEN等[38]一項為期3年SLIT AR患兒研究發現，3年SLIT聯合藥物治療比單純藥物治療更有效，即使停止SLIT后，SLIT療效至少持續3年，SLIT組在3年和6年的隨訪中顯示癥狀及藥物治療評分沒有顯著性差異。陳惠文等[39]比較分別完成1、2、3、4年療程哮喘兒童合并AR的療效，發現不同療程SLIT對哮喘患兒均具有顯著療效，且4年療程療效最佳。總之，國外指南和文獻提出建議AIT時間至少為3年[8]，國內AIT相關指南中提出建議AIT療程為3～5年，療程越長，療效越鞏固，沒有明確指出SLIT的建議治療時間。但國內關于SLIT臨床研究大都在2年左右，3年及以上療程的療效及不同療程之間的療效差異研究甚少，尤其是兒童哮喘相關研究。SLIT的長期療效已經被大家所接受，對于多重過敏患兒仍有長期療效，但兒童SLIT維持治療時間仍存在爭議。

3.2安全性 SLIT是將一定劑量的變應原制劑舌下含服 1～2 min 后吞咽，劑量逐漸遞增至維持劑量，有劑量依賴性，總療程長達 3～5 年，為達到與SCIT相似的臨床療效，SLIT劑量可高達常規SCIT劑量的 200倍[40]。SLIT的安全性也備受關注，CUI等[35]為期7年的SLIT前瞻性研究結果顯示，40例兒童共報告11例不良事件，主要是口腔及胃腸道不適、局部皮疹，這些輕微的癥狀無須治療即可在1周內緩解。2017年DHAMI等[41]在過敏性哮喘meta分析中發現SCIT發生不良反應風險較SLIT高，與SCIT相比，SLIT的嚴重不良反應更為少見。另外，LIN等[42]證實SLIT在小于4歲兒童中應用的安全性。總體上關于SLIT的安全性，所有共識文件都強調了這樣一個事實，在20多年SLIT應用過程中，沒有出現致命的不良反應[5-6,41]。

4 依從性

眾所周知，依從性差是長期醫療的普遍挑戰。盡管SLIT療效好，但由于時間長、個體差異、不需像SCIT那樣定期監測，SLIT依從性并不理想。MUSA[43]等研究顯示堅持3年SCIT的患者占58%，而堅持3年SLIT者只有11.6%，中止SLIT主要原因是不方便、癥狀緩解及自我感覺療效差。KUMAR等[44]研究提到良好的依從性與治療效果、成本、不良反應及便利性等因素密切相關。WANG等[45]發現54%患者在治療第一年里中止SLIT，第一原因是無法聯系患者(25%)，無效(24%)是中止的第二大原因。如此高的隨訪脫落率與臨床療效不滿意、不方便和安全性不夠等互相關聯。在現實中，需考慮個體差異并相應調整劑量以適用個體情況，尤其不應在治療開始就使用臨床有效劑量。增強早期SLIT短期療效和早期識別對SLIT低反應的患者對提高SLIT依從性有巨大幫助。最近一項前瞻性研究中，早期對SLIT低反應患兒在6個月內調整藥物劑量，可使患兒迅速獲得臨床療效并降低脫落率[46]。JIN等[47]研究了首次處方標準治療時間長度對SLIT依從性的影響，發現時間長、開藥不方便、無效及不良反應等因素為不堅持的主要原因，延長首次處方的治療時間長度可顯著提高SLIT患者的依從性。LIU等[48]研究顯示，血清SIgE水平與兒童SLIT的安全性顯著相關，血清SIgE>21.6 U/mL是預測SLIT安全性的最佳敏感度(83.7%)和特異度(76.7%)指標，有助于患兒免疫治療前選擇合適途徑和提高SLIT依從性。綜上所述，提高依從性是必要的，對于如何提高SLIT依從性需要根據實際情況進一步研究。

5 展 望

近20余年來，SLIT獲得了廣泛的認可，關于SLIT療效及安全性，國內外已有大量的研究證明，但囿于目前國內發表文獻所用方法、劑量、評估參數、國內外環境存在差異，需認識到SLIT的維持時間及劑量、臨床療效和依從性可能存在相互關系。SLIT短期療效及療效預測指標、維持治療時間和劑量、依從性差及針對過敏源的單一性是需要重點關注的問題。隨著分子生物學的飛速發展，其他的商業提取物、標準過敏源、多種過敏源混合物、重組過敏源等新方法都有望用于臨床，有助于提高SLIT全面性、有效性、安全性。此外，因SLIT限制每種獲批制劑只治療一種過敏源，那么如何用SLIT治療多過敏源患兒及多種SLIT制劑能否聯合用藥治療多過敏源患兒，也是值得關注的問題。隨著呼吸道過敏性疾病患兒的數量不斷增長，SLIT可以幫助過敏性疾病患兒擺脫痛苦，是一個值得深入探究的領域。