原發性雙側乳腺癌的診治進展

龍佳豐，雷正武 綜述，郭 丹 審校

(1.重慶醫科大學第二臨床學院，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院乳腺甲狀腺外科，重慶 400010)

作為人體成對器官，乳腺會受到各方面因素的影響而發生癌變，臨床上將雙側乳腺均發生獨立癌灶的病例定義為原發性雙側乳腺癌(BPBC)，根據雙側癌灶發生的間隔時間，通常以6個月為界將其分為同時性雙側乳腺癌(SBBC)與異時性雙側乳腺癌(MBBC)。

1 流行病學

據2018年全球癌癥統計報告，乳腺癌在絕大多數國家的發病率和死亡率均居女性癌癥首位[1]，而由于樣本數量、診斷標準、統計方法等影響，BPBC的發生率各家報道雖稍有不同，但多在1.4%～11.8%之間，SBBC與MBBC的發生率分別為1.0%～3.0%、7.0%[2-4]。此外，根據LONDERO等[4]的研究顯示，原發性單側乳腺癌(UBC)患者一生中患對側乳腺癌(CBC)的風險為2～6倍，則其每年患第二癌的風險為0.3%～1.0%。

2 病 因

2.1一般因素 BPBC的病因尚不清楚。乳腺是多種內分泌激素的靶器官，雌酮與雌二醇可直接影響BPBC發生，而營養過剩、肥胖、脂肪飲食等則通過延長或加強雌激素對乳腺上皮細胞的刺激，間接使BPBC發病率增加；晚育、不育、初潮年齡過早、絕經過晚等UBC的危險因素也均為BPBC的危險因素。

2.2特殊因素 BPBC有顯著的家族效應。VAITTINEN等[5]通過對比家族性及散發性BPBC患者的資料發現，家族性BPBC的發病率比散發性高1.5倍，HEMMINKI等[6]進一步分析了BPBC的家族性風險，結果表明BPBC患者第二癌所增加的家族效應高達1.93，而且母親發病年齡越早(<50歲)，女兒年輕時發病率越高。此外，首發癌的一些特征如發病年齡小、浸潤性小葉癌、雌激素(ER)/孕激素(PR)陰性、人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性、放射線史、大腫瘤(T> 5 cm)和腫瘤分期晚等均是BPBC的危險因素[7-8]。

2.3基因水平及易感基因

2.3.1BPBC的遺傳獨立性 BPBC具有遺傳獨立性這一觀點廣泛被大眾接受，但獨立發生的兩側腫瘤可能有相似甚至相同的臨床特點、分子特征及組織病理學特征，臨床及病理學并不能準確鑒別對側癌灶是獨立發生還是首發癌轉移。ALKNER等[9]用重排指紋圖譜的方法首次確定CBC可以代表首發癌的轉移擴散,后續BEGG等[10]通過對49例BPBC患者進行靶向大規模平行測序后也發現CBC的一部分(3/49)代表轉移，而不是第二個獨立的腫瘤，而IMYNAITOV等[11]對基因組進行測序、雜交后卻證實BPBC是克隆獨立的惡性腫瘤。以上研究樣本量過小，故不能以偏概全，在所有情況下都必須使用足夠大的基因組來令人信服。

2.3.2乳腺癌1號基因(BRCA1)與BRCA2 目前，BRCA基因突變與家族性乳腺癌緊密相關，但其與BPBC之間的關系尚未得到一致認可。據FRANCESCHINI等[12]發現，到80歲時，BRCA1和BRCA2突變攜帶者的平均終生乳腺癌風險約為72%和69%，而且乳腺癌在該部分人群中通常是雙側或多中心發病。MARIA等[13]也發現BRCA基因突變攜帶者得雙側乳腺癌風險明顯增加。然而，也有研究表明在調整年齡及家族史之后，BPBC的發生與BRCA基因突變無明顯相關，在有乳腺癌家族史的人群中，BPBC的高發生率可能與其他易感基因的家族聚集有關[14]。

2.3.3Tp53基因 抑癌基因p53也稱作Tp53基因，其缺失或突變后有致癌作用，在50%以上的腫瘤患者中，該基因為突變型。UBC患者中p53的突變率約為20%，SHIBATA等[15]的研究中包含了49例BPBC患者，研究發現BPBC的發生與p53基因突變有顯著聯系。也有研究指出，p53的突變一般不涉及BPBC發生，因研究人員并未在BPBC患者的DNA中發現任何種系突變，但這一結果也可能是由于樣本量過小或選擇誤差所致[14]。

2.3.4其他基因 KAKIZAWA等[16]研究發現，乳腺組織中衛星α轉錄物的過表達使UBC患者患CBC及其他多種原發癌的風險增加了10～20倍。而乳腺癌相關的其他基因如CHEK2、ATM、CYP17、CYP19、FHIT等，目前均未發現其中有明確的BPBC易感基因。

3 臨床及病理特征

BPBC患者多為女性，男性極罕見。臨床上常以癌癥發生的順序來區別首發癌及第二癌，而同時發現的SBBC常以原發癌灶大小來區分，腫塊大者視為首發，另一側為第二癌。作為乳腺癌的一種特殊類型，BPBC有其自身的特點，如更高的絕經率、HER-2陰性率和晚期進展率等[8]。此外，BPBC的病理分子學特征也較為顯著。

BPBC患者雙側癌灶組織學類型和分級相同的比例分別為42%～69%和42%～70%，激素受體表達的一致性也較高，且激素依賴性的患者更傾向于發生BPBC[4，17-19]。HUO等[18]發現，首發癌發病年齡越小，雙側乳腺癌發生的時間間隔越短，則雙側乳腺癌之間組織學類型與腫瘤分級的一致性越高，ER關聯強度也越強，而PR所觀察到的關聯性雖與ER相似，但相對較弱。他們認為，激素受體的高度一致性表明了在乳腺癌這一疾病致癌的早期階段就已經確定了腫瘤亞型，這一觀點目前仍有待論證。WADASADAWALA等[19]則對SBBC與MBBC患者進行了對照研究，發現與SBBC患者相比，MBBC患者發病更早，平均癌灶更小，組織學分級更高(常見Ⅲ級腫瘤)，ER/PR陰性和三陰性狀態的一致性更高(P<0.001)。另外，CHEN等[17]研究發現，BPBC的發生(尤其是SBBC)與乳腺硬化性腺病這一背景有一定聯系，但目前尚未發現其他研究有相同的結論。

4 治療及預后

BPBC的治療關鍵在于盡早確診CBC，每一側腫瘤均應按照獨立的腫瘤病灶進行最大限度地根治性治療，但需警惕過度治療，如預防性對側乳腺切除。LUKAS等[20]的研究強調了對BPBC患者進行規范治療的必要性，他們在保證患者良好依從性的前提下，調整腫瘤相關參數、采用指導性治療后(對于BPBC 2種腫瘤)發現BPBC和UBC患者的預后并無顯著差異。另外，因第二癌的發病率及發生率較低，故預防性乳房切除不太可能是有益的。DONOVAN等[21]的回顧性研究為這一觀點提供了有力的證據，他們發現雖然年輕女性患BPBC的風險較老年女性高，但雙乳切除術作為一種過度治療手段并不能改善患者預后。

目前普遍認為UBC與BPBC患者的總體生存率并無明顯差異，相較于MBBC、SBBC患者的遠處轉移率更高，總體生存率更低。MRUTHYUNJAYAPPA等[2]發現，與UBC患者相比，BPBC患者的無復發生存率明顯較低，但疾病特異性生存率卻無明顯差異。LONDERO等[4]的研究結果顯示，與UBC患者相比，MBBC患者雖然有更高的局部復發率，但其總生存率[風險比(HR)=0.6]更好，而SBBC患者(HR=2.3)處于劣勢，PAN等[3]、霍金龍等[22]的薈萃分析均證實了這一結論。此外，PAN等[3]還發現SBBC和MBBC患者之間的生存率隨著兩側癌灶發生間隔時間的不同而變化，間隔時間越長，SBBC預后越差(3～12個月最差)，間隔6個月時SBBC和MBBC有著相似的總生存率。

影響BPBC預后的因素較多。除常見的腫瘤組織學分級、分子分型、腫瘤分期、患者年齡、種族等因素之外，ZHANG等[23]還發現體重指數(BMI)和糖尿病是BPBC患者的2個獨立預后因素。BARETTA等[24]的研究則提示兩側癌灶ER的一致性是BPBC患者生存結果的獨立預測因子，在SBBC病例中，ER一致陰性的患者死亡風險最高，ER不一致的患者次之，ER一致陽性的患者最低；而MBBC病例中，ER狀態呈正負變化或ER一致陰性的患者相較于ER一致陽性的患者有更低的生存率。此外，MARMOR等[25]發現，對MBBC患者而言，最強的預測因素是第二癌的淋巴結狀態。而SBBC患者的預后及其決定因素至今有爭論，IRVINE等[26]將68例SBBC女性患者與128例UBC女性患者相匹配后，結果表明SBBC患者的預后主要由兩者中侵襲性更強的腫瘤決定，相反，丹麥學者MEJDAHL等[27]認為SBBC患者的不良預后并非由于腫瘤本身更具侵略性，而是兩種同時發生的癌癥的綜合影響。

5 預 防

由于BPBC的病因尚不明確，目前難以提出確切的病因學預防(一級預防)，作為臨床醫生，應以早期發現(二級預防)為目的來開展預防工作。

5.1健康人群的預防 針對一般育齡期健康女性，推薦保持健康的生活方式，盡量避免增加乳腺癌高危因素的行為，建議婦女隨著年齡增長而增加乳腺檢查的頻率。而對于有乳腺癌家族史的家族成員，建議實施早期、定期的乳腺監測和基因突變檢測，由于磁共振成像對于BRCA1和BRCA2突變攜帶者的診斷敏感性較高，故推薦采用鉬靶、超聲、磁共振聯合交替檢測的方式。一般認為，針對攜帶BRCA基因突變的健康人群,特別是有家族史者,并不推薦預防性乳腺切除(PM)，因為目前得出PM能有效降低癌癥發生率這一結論的研究大多部分基于數學模型，少數前瞻性隊列研究并未在統計學上顯示出顯著的生存改善，但如果患者堅持選擇預防性手術，則迄今為止累積的證據支持進行保留乳頭的保乳切除術并立即進行重建，以達到優化腫瘤學和美學效果[12，28]。另外，也有文獻報道，預防性內分泌的治療有利于降低癌癥風險，這涉及使用選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和芳香化酶抑制劑，但這種設想的有效性存在爭議，因未出現癌癥的基因突變攜帶者體內ER水平不明確，內分泌調節所帶來的影響無法評估[12，29]。此外，基礎研究方面似乎有了新的進展，RANK 配體是破骨細胞維持其結構、功能和存活所必需的一種跨膜或可溶性的蛋白，NOLAN等[30]對一種特異性靶向 RANK 配體的單克隆抗體(地諾單抗)進行了研究，發現在BRCA1突變攜帶者中，通過使用地諾單抗來抑制RANKL信號的轉導可減弱PR誘導的乳房組織增殖，暗示RANKL可作為BRCA1突變攜帶者藥物預防的靶點，但這一理論成果尚不成熟，仍有待進一步研究。

5.2乳腺癌患者群的預防 針對既往有乳癌病史人群，主要目標是預防第二癌的發生。準確評估CBC的風險、篩檢出高危人群是重中之重。一組薈萃分析顯示，基因突變攜帶者(主要是BRCA及CHEK2突變)、乳腺癌家族史及UBC的治療手段是CBC風險的關鍵因素，而UBC診斷時的年齡。BMI、組織學類型和激素受體狀態與其關聯相對較弱[31]，但需要注意的是，這些風險因素通常會相互作用而改變CBC風險，從而強調了將其綜合考慮的重要性。

5.2.1對側乳腺預防性切除(CPM)與乳磁共振成像 CPM的主要目標是降低CBC的風險，延長患者生存期，但BEDROSIAN等[32]的決策分析模型表明，無論是年輕患者還是早期乳腺癌患者，甚至是BRCA1/BRCA2突變攜帶者(可以說是最高的第二癌風險)，接受CPM之后雖然第二癌風險降低，但其總生存率均未得到改善。對于許多患者而言，追求CPM的決策是由心理問題所驅動，故外科醫生在交流過程中除了提供有關CPM對CBC風險和生存影響的信息外，對于將恐懼第二癌發生或擔憂癌癥復發轉移作為接受CPM原因的女性患者還應提供心理支持，這也符合外科手術學會的建議[33]。此外，隨著磁共振成像技術的進步，對高危人群(尤其是BRCA突變患者)進行長期乳腺磁共振成像監測可作為CPM的安全替代方法，且促使與乳癌相關的死亡率較低，每年僅為0.05%[34]。

5.2.2全身輔助治療 輔助化療、內分泌療法和靶向聯合治療與降低CBC風險密切相關。但有研究發現，與首發癌ER陰性未化療的患者相比，化療后的ER陰性患者有更高的CBC風險，造成這一現象的原因暫時尚未明確[35]。此外，BENS等[36]觀察了雙膦酸鹽、他汀類藥物、非甾體抗炎藥等六類藥物的預防作用，認為他汀類有希望作為ER陰性乳腺癌患者的預防藥物來使用，其具體風險及效用仍需進一步評估。

6 小 結

BPBC發病率越來越高，其發生及發展是首發癌本身、臨床干預手段及其他社會環境因素等多種因素綜合作用的過程，具有決定性意義的病因仍有待進一步研究探索。由于其是雙側乳腺獨立發生癌灶，故治療與UBC相比并無特殊之處，均應按照獨立的腫瘤病灶進行最大限度地根治性治療，而預后卻有明顯不同，這一現象與患者的年齡、種族、初始乳腺癌的一些特征(癌灶大、侵襲性小葉癌、淋巴結陽性及腫瘤分級、ER狀態)，以及首發癌的治療手段等眾多因素的綜合影響密不可分。盡管目前基礎研究及臨床研究均難以提出確切的病因學預防手段，但臨床上仍可通過篩檢出高危人群并對其密切監測，結合患者自身因素及心理要求，采取相應的措施如基因檢測、定期乳房磁共振成像、合理的全身輔助治療、PM等來有效預防BPBC的發生。