2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李碩 倪向敏 王建

陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶 400037

糖尿病是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，考慮與免疫、炎癥、遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)[1-2]，而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是其中最為常見的類型，占比超過90%。改革開放以來，隨著我國檢測技術(shù)的發(fā)展、人群飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等發(fā)生改變以及人口老齡化和基因易感性等因素綜合作用，糖尿病在我國的發(fā)病率逐年升高。根據(jù)報道[3]，從1980年至2017年，在我國成年人群中，糖尿病的發(fā)病率從0.67%迅速提升至10.9%，高于世界平均水平(8.8%)且年輕化趨勢明顯，其中男性患病率要略高于女性、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)略高于不發(fā)達(dá)地區(qū)、城市地區(qū)略高于農(nóng)村地區(qū)。此外，隨著我國人口老齡化加速，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也逐年提高，而T2DM患者易患糖尿病性骨質(zhì)疏松癥[4-7]，致殘率和致死率較高，為患者和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。國內(nèi)外學(xué)者已針對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制開展廣泛研究并取得豐碩成果，筆者通過查閱現(xiàn)已發(fā)表的最新研究文獻(xiàn)，對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究提供參考。

1 2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥診斷

目前關(guān)于2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的診斷主要是T2DM繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥診斷并排除其他原因所致骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)2020年美國糖尿病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，目前對2型糖尿病的診斷可基于患者血糖水平或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，即以空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h后血糖≥11.1 mmol/L，或具有典型糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或HbA1c≥6.5 mol/L，并排除其他類型糖尿病[8]。而對于骨質(zhì)疏松癥的診斷[9]主要依據(jù)雙能X射線(DXA)檢測結(jié)果：對患者腰椎和股骨近端等中軸骨或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨礦物質(zhì)密度(BMD)進(jìn)行DXA檢測，對于絕經(jīng)后女性及50歲以上男性，若T-值≤-2.5SD，即可確診為骨質(zhì)疏松癥；對于兒童、絕經(jīng)前女性及50歲以下男性，Z值≤2.0確診為低骨量。中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松分會通過多中心大樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，定量CT(QCT)檢測可較DXA檢測骨質(zhì)疏松更為敏感，對于中國人群，當(dāng) QCT 測量結(jié)果小于 80 mg/cc時可診斷為骨質(zhì)疏松癥，80～120 mg/cc時可診斷為低骨量[10]。

2 2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前，2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，考慮與高血糖狀態(tài)、氧化應(yīng)激、相關(guān)細(xì)胞因子和激素水平變化、糖尿病慢性并發(fā)癥、降糖藥物的使用等多種因素綜合作用有關(guān)。

2.1 高血糖狀態(tài)

T2DM患者的骨組織處于高糖環(huán)境，而高糖環(huán)境對骨健康具有負(fù)性作用。Wang等[11]對成骨樣MC3T3-E1細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境下細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)生成顯著增加，細(xì)胞凋亡率增加，且呈劑量依賴性。Qu等[12]體外研究發(fā)現(xiàn)，高糖可通過降低SIRT1和OPG表達(dá)，增加RANK、RANKL等因子表達(dá)水平從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。Pacicca等[13]還研究了高糖環(huán)境對骨細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)高糖可顯著上調(diào)IDG-SW3細(xì)胞中Sost mRNA、硬化素的表達(dá)水平，拮抗Wnt信號通路，抑制骨形成、礦化。在體內(nèi)研究方面，Alharbi等[14]發(fā)現(xiàn)，高糖可通過刺激FOXO1基因的過表達(dá)提高RANKL基因啟動子活性，提升RANKL的表達(dá)水平，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，并且利用FOXO1基因缺失小鼠驗證了此結(jié)論。

此外，高糖狀態(tài)還會導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物增多(advanced glycation end products，AGEs)，而AGEs對骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。Suzuki等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AGEs在成骨細(xì)胞內(nèi)積累，可激活葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、c-Jun N末端激酶等蛋白介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在AGEs作用下，骨細(xì)胞樣MLO-Y4細(xì)胞中FOXO1基因、促凋亡基因(P53等)及下游靶基因Bax表達(dá)增加，caspase-3活化增強(qiáng)，誘發(fā)骨細(xì)胞凋亡，致使骨代謝失衡。

2.2 氧化應(yīng)激

2型糖尿病患者由于糖脂代謝異常，血脂水平升高，游離脂肪酸增多，線粒體中ROS生成增多[17]。ROS可激活FOXO1、FOXO3a等基因表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin信號通路傳導(dǎo)，抑制成骨細(xì)胞生成[18]。Almeida等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，ROS能提升RANKL的表達(dá)水平，激活ERK/NF-κB/TNF/IL-6通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，介導(dǎo)骨流失。而Romagnoli等[20]發(fā)現(xiàn)降低成骨細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，可促進(jìn)OPG、Runx2等成骨基因表達(dá)，降低RANKL/OPG比例，提高ALP活性，促進(jìn)鈣沉積，利于成骨細(xì)胞分化、增殖、礦化。Lean等[21]發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸可降低去卵巢大鼠骨組織氧化應(yīng)激水平，改善卵巢切除所導(dǎo)致的骨流失。在人群研究方面，孔婧等[22]對老年2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)降血糖、補(bǔ)鈣的治療基礎(chǔ)上，給予中成藥仙靈骨葆膠囊(以淫羊藿、斷續(xù)等為主要成分)抗氧化治療能顯著改善患者骨密度。

2.3 細(xì)胞因子和激素變化

2.3.1炎癥細(xì)胞因子增多：T2DM患者常伴有以TNF-α、IL-6為代表的炎癥因子水平增高。Sun等[23]體外培養(yǎng)MG63細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，TNF-α上調(diào)凋亡相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)并降低MG-63細(xì)胞活力、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且與高糖發(fā)揮協(xié)同作用。Narimiya等[24]用脂多糖培養(yǎng)MC3T3-E1成骨樣細(xì)胞發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高，并導(dǎo)致RANKL表達(dá)水平增加、破骨細(xì)胞增殖，與Wu等[25]研究結(jié)果吻合。但也有研究對IL-6的效應(yīng)得出不同的結(jié)論，如王信等[26]發(fā)現(xiàn)，IL-6可抑制RANKL誘導(dǎo)的RAW264.7破骨前體細(xì)胞分化激活，抑制骨吸收，并且在IL-6含量大于50 ng/mL時效應(yīng)更為顯著。分析出現(xiàn)相互矛盾結(jié)論原因，考慮與實驗細(xì)胞、培養(yǎng)環(huán)境、檢測手段等差異性有關(guān)，仍需后續(xù)進(jìn)一步研究和驗證。

2.3.2胰島素樣生長因子1(IGF-1)減少：IGF-1是骨骼中最豐富的生長因子，主要通過與受體IGF-1R結(jié)合、激活I(lǐng)RS-1、活化下游PI3K/Akt及MAPK/ERK信號通路調(diào)控骨骼生長[27]。多個研究發(fā)現(xiàn)高血糖可降低循環(huán)IGF-1水平[28-29]，如Teppala等[30]對387例T2DM患者及5124例非T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，在校正種族、性別、年齡、體重指數(shù)等影響因素后，T2DM患者血清IGF-1水平呈顯著降低趨勢，且低水平IGF-1與T2DM呈顯著正相關(guān)。而低水平IGF-1對骨健康具有負(fù)性影響，Govoni等[31]建立成骨細(xì)胞IGF-1基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IGF-1基因敲除小鼠骨骼和肌肉組織中的IGF-1基因表達(dá)顯著減少，在生長期，小鼠股骨BMD降低10%～25%，股骨長度減少18%～24%。

2.3.3脂肪因子水平改變：脂肪因子主要包括瘦素、脂聯(lián)素等。T2DM患者多伴有瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平降低[32-33]。目前關(guān)于瘦素對骨的效應(yīng)是存在爭議的。Ducy等[34]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因敲除小鼠呈現(xiàn)高骨量表型，而給予瘦素側(cè)腦室注射后出現(xiàn)骨流失現(xiàn)象，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)瘦素可通過增強(qiáng)交感神經(jīng)效應(yīng)抑制成骨細(xì)胞生成、增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性。但Li等[35]對人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外研究卻發(fā)現(xiàn)，瘦素可刺激骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)VitD基因的表達(dá)，提升ALP活性，發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)，其中可能涉及的信號通路包括RANK/RANKL、Jak/Stat等。

脂聯(lián)素主要通過脂聯(lián)素受體1、2發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。與瘦素相似，目前關(guān)于脂聯(lián)素對于骨代謝的效應(yīng)也存在爭議。陳貴平等[36]對破骨細(xì)胞進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可激活A(yù)MPK信號通路，抑制p38 MAPK磷酸化，抑制由RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。但Luo等[37]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過脂聯(lián)素受體1激活成骨細(xì)胞MAPK信號通路，誘導(dǎo)RANKL表達(dá)，提高RANKL/OPG比例，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨吸收。

現(xiàn)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪因子對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等生物學(xué)效應(yīng)不盡一致甚至截然相反，且多為體外研究，因此關(guān)于其爭議點及體內(nèi)效應(yīng)仍有待進(jìn)一步探索。

2.3.4性激素水平降低：對于女性T2DM患者，絕經(jīng)是患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的重要影響因素[38]。而在男性T2DM患者中[39]，隨著年齡的增長，患者血清總睪酮、游離睪酮、雌二醇等性激素水平顯著降低。雌激素對于改善骨質(zhì)疏松癥的作用在多個研究中已經(jīng)得到明確，如Müller等[40]研究發(fā)現(xiàn)去卵巢大鼠補(bǔ)充雌激素后，大鼠骨流失減少。在體外研究中，亦證實雌激素具有抑制骨細(xì)胞凋亡[41]、抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收效應(yīng)[42]。雄激素除通過芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化為雌激素發(fā)揮骨代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)外，還可以抑制甲狀旁腺激素誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成[43]。此外，Chen等[44]還發(fā)現(xiàn)睪酮可以促進(jìn)成骨細(xì)胞OPG mRNA的表達(dá)，發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)。

2.4 糖尿病慢性并發(fā)癥

T2DM可引發(fā)多種慢性并發(fā)癥，其中常見的有腎、肝、視網(wǎng)膜等部位病變，均可影響骨吸收與骨形成過程，促進(jìn)骨質(zhì)疏松進(jìn)展。

2.4.1糖尿病肝病：T2DM患者由于胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等因素，易并發(fā)肝臟疾病。糖尿病肝病患者由于肝功能異常，血清TNF-α、IL-1等炎癥因子水平較正常人群升高；IGF-1、骨橋蛋白、骨鈣素、骨保護(hù)素等骨特異性蛋白表達(dá)水平降低；維生素K、D吸收、代謝異常，易發(fā)生肝性骨營養(yǎng)不良，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[45]。

2.4.2糖尿病視網(wǎng)膜病變：T2DM患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變后，視力降低甚至處于失明狀態(tài)，日常活動量降低，對骨骼的機(jī)械刺激減少。而運(yùn)動等機(jī)械刺激可增加機(jī)體骨鈣素、1型前膠原N端肽表達(dá)水平，提升腿部BMD[46]。此外，由于患者視力降低，跌倒風(fēng)險增加，骨折風(fēng)險亦隨之增加。

2.4.3糖尿病腎病：糖代謝異常導(dǎo)致的AGEs增多、氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙等多因素共同作用可引發(fā)糖尿病腎病，患者腎功能障礙，尿磷排泄障礙，尿鈣流失增加，體內(nèi)鈣磷代謝失衡。此外，由于糖尿病腎病患者腎功能異常，導(dǎo)致1-α羥化酶分泌減少，1,25-(OH)2D3生成減少，腸道和腎小管對鈣磷吸收減少，血鈣降低，甲狀旁腺激素分泌增加，動員骨鈣入血，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。高明等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，腎功能不全者腰椎和股骨頸BMD較腎功能正常患者顯著降低，血清甲狀旁腺激素和β-CTX等骨吸收標(biāo)志物水平顯著升高，提示T2DM患者并發(fā)腎功能不全可加快骨質(zhì)疏松進(jìn)展。

2.5 降血糖藥物作用

目前在臨床上T2DM患者的降糖藥物有多種，二甲雙胍和磺酰脲類藥物的應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前研究認(rèn)為二甲雙胍和磺酰脲類藥物具有骨保護(hù)效應(yīng)。Jang等[48]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK/USF1/SHP通路，誘導(dǎo)骨鈣素、Runx2等基因表達(dá)，刺激成骨細(xì)胞分化；Pan等[49]研究發(fā)現(xiàn)，格列美脲(第二代磺酰脲類藥物)可通過激活PI3K/Akt/eNOS途徑促進(jìn)高糖環(huán)境下大鼠成骨細(xì)胞分化，發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)。而噻唑烷二酮類藥物則被認(rèn)為具有促骨吸收效應(yīng)。Lazarenko等[50]對不同年齡段小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，減少成骨細(xì)胞生成，誘導(dǎo)RANKL表達(dá)增加，導(dǎo)致成年和老年小鼠骨量顯著減少，骨質(zhì)量下降，與Mieczkowska等[51]研究結(jié)果一致。

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑屬于新型降血糖藥物，通過抑制腎小管對尿糖重吸收促進(jìn)糖排泄以降低血糖。關(guān)于SGLT2抑制劑對骨代謝的影響存在爭議，Bilezikian等[52]對T2DM患者進(jìn)行為期104周研究發(fā)現(xiàn)，接受SGLT2抑制劑治療患者的全髖BMD較接受安慰劑治療的對照組出現(xiàn)顯著下降，而Li等[53]對27個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2抑制劑后患者骨折的相對危險度為1.02(95%CI：0.81～1.28)，腰椎、股骨頸等部位BMD未出現(xiàn)顯著降低，未增加骨折風(fēng)險。

總之，就目前研究結(jié)果而言，二甲雙胍和磺酰脲對骨骼的影響是安全的，而TZDs可能會增加骨折的風(fēng)險，關(guān)于SGLT2抑制劑對骨的效應(yīng)仍待進(jìn)一步研究。

2.6 其他因素

除上述機(jī)制外，還有研究發(fā)現(xiàn)飲食、運(yùn)動、營養(yǎng)、遺傳、局部微血管病變、腸促胰島素效應(yīng)等因素均在2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，近年來國內(nèi)外學(xué)者通過大量的體外實驗、體內(nèi)研究及臨床研究，從多個方面對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究并取得了顯著進(jìn)展。但是現(xiàn)有研究仍存在不足之處，如關(guān)于T2DM患者中骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的國內(nèi)大規(guī)模流行病學(xué)研究極少，無法對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度有更為直觀的認(rèn)識；發(fā)病機(jī)制研究仍不夠透徹，部分發(fā)病機(jī)制研究不夠全面且存在爭議；關(guān)于發(fā)病機(jī)制方面的研究較多，但是能夠轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的極少，多數(shù)仍停留在細(xì)胞及動物研究方面。因此，可就上述幾個方面進(jìn)一步開展研究探索，以期指導(dǎo)2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療工作。