高毒力肺炎克雷伯菌毒力和耐藥機制研究進展

蔣玉婷，張 珂，劉唐娟，黃瑩瑩，溫中薇，孔晉亮，陳一強

(廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣西 南寧 530021)

肺炎克雷伯菌是常見的革蘭陰性桿菌，尤其在免疫力低下患者中，是最常見的機會性致病菌之一。根據毒力特點可將肺炎克雷伯菌分為普通型肺炎克雷伯菌(classicKlebsiellapneumoniae，cKp)和高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulentKlebsiellapneumoniae，hvKp)。cKp通常在免疫力低下患者中致病，引起醫院獲得性感染。而hvKp通常在健康人群中引起社區獲得性感染，糖尿病和消化系統疾病患者更易感染[1]，且常伴隨多部位侵襲性感染，如化膿性肝膿腫、腦膜炎、眼內炎、骨髓炎、脾膿腫和壞死性筋膜炎等，較cKp更具毒性，因此被稱為hvKp[2-3]。起初，人們以高黏液黏度表型定義hvKp，但越來越多研究發現，并不是所有hvKp菌株都具有高黏液黏度表型[4]。Zhang等[5]建議hvKp應由關鍵毒力基因型而不是高黏液黏度表型進行定義，并認為僅通過檢測高黏液黏度表型的拉絲試驗定義hvKp可能會使研究結果產生偏頗，特別是在小樣本量的研究中。Harada等[6]也指出拉絲試驗性能較差，準確率僅為90%，而rmpA、rmpA2、peg-344、iroB和iucA等毒力基因，以及鐵載體定量測定≥30 μg/mL，準確率>95%，可作為準確區分hvKp與cKp的生物標志物。因此，人們逐漸結合關鍵毒力基因型定義hvKp，如采用rmpA和iucA基因陽性，rmpA、iucA和iroB基因陽性，高黏液黏度表型、rmpA基因陽性和K1/K2，高黏液黏度表型、rmpA/rmpA2和magA基因陽性(尤其適用于K1 ST23 hvKp)等組合定義hvKp[7-10]。但至今還未有hvKp定義的國際共識，仍需繼續探索hvKp的最佳定義標準，以期能盡早發現hvKp菌株，便于臨床預防和治療。另外，hvKp菌株可獲得單種或多種耐藥基因，如碳青霉烯酶基因、廣譜β-內酰胺酶基因、粘菌素抗性相關基因、磺酰胺抗性基因(sul1、sul2和sul3)及甲氧芐啶抗性基因(dfrA1和dfrA12)等，表明部分hvKp菌株已經進化成既有高毒力表型又有耐藥表型的“超級細菌”[11-12]。高毒力和耐藥共存的肺炎克雷伯菌近期已增加了約50%[13]，并在多地醫院引起感染暴發，導致極高病死率[12, 14]。hvKp耐藥株已經出現并越來越多，可能導致嚴重甚至無法治療的感染，對公眾健康造成極大威脅，因此本文對hvKp菌株的毒力因子和耐藥機制研究進展進行綜述。

1 hvKp流行病學

1986年Liu等[15]首次提及hvKp，發現7例來自中國臺灣的肺炎克雷伯菌化膿性肝膿腫患者均合并眼內炎，且同時合并心內膜炎、腦膜炎、肺炎或腎炎之一，此是一種不同于cKp的侵襲性感染。隨后，在韓國、越南及中國出現許多相似報道[16]。中國臺灣研究[17]顯示，肺炎克雷伯菌分離株中，hvKp菌株占54.3%(150/276)。韓國37.4%(155/414)的肺炎克雷伯菌具有高黏液黏度表型[18]。中國大陸研究[19]顯示，230株肺炎克雷伯菌分離株中37.8%為hvKp，且hvKp的檢出率在不同城市之間存在差異，武漢高達73.9%，而浙江僅8.3%。肺炎克雷伯菌引起的社區獲得性肝膿腫占所有化膿性肝膿腫病例的80%，而引起化膿性肝膿腫的病原體中90.9%是hvKp菌株[20]。hvKp成為了亞洲化膿性肝膿腫最常見的原因，并開始在全球播散。21世紀以來，法國、日本、伊朗、美國、埃及、西班牙、英國、加拿大、澳大利亞、印度和新加坡等國家也逐漸出現hvKp相關報道，但檢出率并不高(3.2%～20.3%)[21-24]。然而近幾年，新的hvKp菌株—耐藥hvKp開始在臨床出現，其表現出高毒力和難治愈性再度引起人們關注。一份來自溫州某醫院的報告[14]顯示，2017年3月—2018年1月，該院重癥監護病房耐碳青霉烯類hvKp暴發，導致病死率100%(8/8)。類似的報道也曾在中國杭州以及伊朗等地出現[12, 25]。hvKp和耐藥hvKp正在威脅著人類健康，必須加強對hvKp的認知及管控。

2 hvKp相關毒力因子

較cKp菌株而言，hvKp菌株對中性粒細胞和補體介導的吞噬作用以及中性粒細胞胞外殺菌作用具有更強的抵抗力[26]。體外試驗[24]也表明，hvKp菌株具有更強的生存能力，且在各種感染模式中表現出更強的毒力。在hvKp菌株中，存在多種與其高毒力相關的因子，主要包括莢膜多糖、序列類型、毒力質粒、整合性接合元件(integrative conjugative elements，ICEs)、鐵載體等。

2.1 莢膜多糖 莢膜多糖由直鏈或支鏈低聚糖組成，其包裹在肺炎克雷伯菌周圍形成一個保護屏障，使肺炎克雷伯菌能在劣勢環境(如干燥環境、宿主免疫吞噬、抗菌藥物攻擊等)中生存。hvKp菌株的莢膜多糖受黏液表型調節基因rmpA/rmpA2、rmpC和magA(wzy-k1)的正調控[10, 27]。根據K抗原血清學檢測，莢膜多糖至少可分為78種類型[28]，K1、K2、K5、K20、K54和K57是hvKp菌株最普遍的血清型。其中K1血清型與ST23密切相關，常引起化膿性肝膿腫，在亞洲占主導地位。而K2血清型在遺傳上呈多樣化，在美國和歐洲更常見，K2血清型的ST65 hvKp菌株與各種侵襲性感染相關[3, 29]。值得注意的是，K1、K2、K5和K57型莢膜多糖缺乏巨噬細胞凝集素受體識別的甘露糖或鼠李糖，能逃避凝集素吞噬和巨噬細胞殺傷，為hvKp存活和繁殖創造了良好環境[26]。莢膜多糖的厚度決定了其對肺炎克雷伯菌的保護程度[30]，而hvKp菌株常伴隨較cKp更豐富的莢膜多糖，因此，hvKp菌株更能抵抗各種體液防御(如補體殺傷、人β-防御素)和抗微生物肽(如中性粒細胞蛋白1和乳鐵蛋白)，有助于其在宿主體內播散并產生耐藥性[31]。

2.2 序列類型 多位點序列分型(multilocus sequence typing，MLST)是一種基于核酸序列測定的細菌分型方法，可將細菌分為不同的序列類型(sequence type，ST)，并確定不同序列類型間的關系以及與疾病的聯系。經MLST分析發現，大多數hvKp菌株都是經克隆擴增的，其核心基因組變異有限且毒力基因高度保守，克隆群CG23與hvKp菌株的高毒力表型密切相關[29]。在亞洲流行的hvKp菌株中，37%～64%的分離株為克隆群CG23，包括ST23、ST26、ST57和ST163。ST23是hvKp菌株中最普遍的序列類型，并與K1血清型和肝膿腫密切相關[3]；而ST65、ST66、ST86、ST373、ST374、ST375、ST380和ST434與K2相關，其中又以ST65(42%)和ST86(46%)更常見[32]。據不完全統計，2015—2017年中國鑒定的47株耐碳青霉烯類的hvKp分離株，其序列類型分布為 ST11(26株)、ST65(7株)、ST23(5株)、ST1797(3株)、ST268(2株)以及ST25、ST595、ST692和ST1700(各1株)[29,33]，表明我國耐碳青霉烯類的hvKp菌株以ST11為主。中國耐碳青霉烯類cKp以ST11常見，hvKp多見于ST23[34]，提示ST23 hvKp菌株和ST11 cKp耐藥株間存在相互作用，即ST23 hvKp和ST11耐碳青霉烯類cKp間已出現毒力和耐藥相關遺傳物質的交換。

2.3 毒力質粒 與cKp相比，hvKp的一個明顯特征是存在毒力質粒。該質粒通常包含多個毒力編碼基因，并可在菌株間轉移，是hvKp菌株呈現高毒力的重要原因。最早被鑒定的兩個毒力質粒是pK2044(224 152 bp)和pLVPK(219 385 bp)，兩個毒力質粒高度相似，都是IncHI1/IncFIB質粒，含黏液表型調節基因rmpA/rmpA2、氣桿菌素編碼基因iuc和沙門菌素編碼基因iro[10, 24]；但不含質粒接合轉移基因，因此，不具有自主接合轉移功能，可能與過去很長一段時間內，肺炎克雷伯菌中高毒力和耐藥表型不相重疊的現象有關[35]。隨著研究的深入，越來越多的毒力質粒相繼被鑒定出來，甚至發現了與耐藥基因共存的毒力質粒。如Gu等[12]指出，類pLVPK毒力質粒pVir-CR-HvKp4(178 154 bp，含rmpA2、iucABCD、iutA，缺rmpA、iroBCDN)可轉移到耐碳青霉烯類cKp菌株中，實現與耐藥質粒pKPC-CR-HvKP4共存，并形成耐碳青霉烯類hvKp菌株；該耐藥與毒力結合的hvKp菌株在當地醫院引起感染暴發，并導致病死率100%。同樣地，將pLVPK毒力質粒的100 kb片段整合到接合性IncFIB質粒中，形成p15WZ-82-vir毒力質粒，可與耐碳青霉烯類cKp接合，并表達出高毒力和呈現耐藥表型[36]。此外，人們還發現新的共存形式的毒力質粒—雜交毒力質粒，此類質粒將耐藥基因重組到毒力質粒中，形成既含有毒力相關基因又含有耐藥相關基因的新質粒。Dong等[37]從臨床hvKp菌株中分離出的雜交質粒pKP70-2(240 kb)，同時含毒力基因rmpA2以及碳青霉烯酶基因blaKPC-2和甲氧芐啶抗性基因dfrA。Huang等[38]通過WGS在TVGHCRE225菌株中也檢測出一個雜交毒力質粒pVir，該質粒第一區域與pK2044和pLVPK質粒有99%的同源性，含毒力基因rmpA和rmpA2；第二區域則與pPMK1-NDM抗性質粒高度相似。這些hvKp耐藥株，同時具有高毒力、耐藥性以及移動性，可在醫院或社區引起嚴重感染[39]。而雜交毒力質粒將耐藥和毒力基因融合在同一質粒中，其在菌株間轉移所帶來的威脅更大。

2.4 ICEs ICEs是細菌中可自主移動的元件，通常存在于細菌染色體上，自身即可完成轉移的相關編碼，并攜帶多種功能基因，是毒力和耐藥播散的重要介質。肺炎克雷伯菌中的ICEs可依據其右端攜帶的不同cargo基因簇分為14種類型 (ICEKp1～ICEKp14)，各ICEs間有以下共性：(1)左端有一個整合酶基因int；(2)有編碼耶爾森菌素的29 kb位點；(3)有編碼xis激活酶、virB-IV型分泌系統、oriT轉移起點和mobBC蛋白的14 kb序列[40]。hvKp菌株中以ICEKp1和ICEKp10常見。ICEKp1在hvKp菌株NTUH-K2044中被首次發現，其5’區域有一個高致病性島(high pathogenicity island, HPI)，編碼耶爾森菌素、沙門菌素和黏液表型調節因子rmpA，3’區域含接合轉移基因[41]。ICEKp10編碼耶爾森菌素和基因毒素colibactin，但缺少rmpA和iro基因[42]。ICEs普遍存在于肺炎克雷伯菌中，尤其是hvKp菌株。近90%的CG23菌株和近75%的hvKp菌株均含ICEs[10]。Lam等[40]對肺炎克雷伯菌中ICEs的流行、進化和遷移性進行研究，發現ICEs主要通過基因水平轉移在肺炎克雷伯菌種群(包括多重耐藥肺炎克雷伯菌)中動態循環，極大地促進肺炎克雷伯菌間的遺傳物質交流。Farzand等[43]發現，ICEKp2雖與銅綠假單胞菌PAPI高度同源，廣泛分布于銅綠假單胞菌中，但在肺炎克雷伯菌中也有少量分布，當ICEKp2和ICEKp1存在于同一肺炎克雷伯菌中，ICEKp2的4型偶聯蛋白促進ICEKp1在肺炎克雷伯菌間轉移，此為ICEs促進毒力和耐藥性播散提供了新的作用途徑。另外，最近一項研究[44]顯示，ICEKp的缺失可使肺炎克雷伯菌鐵載體分泌減少，抗菌藥物抗性降低，并指出此與ICEkp編碼的耶爾森菌素ABC轉運蛋白相關。

2.5 鐵載體 鐵是細菌生長所必需的，而鐵載體可在低鐵環境中(如人類宿主)以極高的鐵親和力為細菌提供鐵，促進細菌生長和繁殖[10]。hvKp比cKp產生更多的鐵載體，且鐵載體活性提高了6～10倍[1]。hvKp能產生4種鐵載體：腸桿菌素、耶爾森菌素、沙門菌素和氣桿菌素。腸桿菌素普遍存在于肺炎克雷伯菌中，但由于其能被宿主載脂蛋白2滅活，在感染中幾乎不發揮作用。耶爾森菌素也廣泛存在于肺炎克雷伯菌，但在hvKp中更常見，研究[24]表明，耶爾森菌素與侵襲性感染(菌血癥、肝膿腫等)風險增加顯著相關。編碼耶爾森菌素的ybt基因存在于FIBK質粒上。FIBK質粒在肺炎克雷伯菌中非常普遍且高度穩定，并且許多FIBK質粒已獲得AMR轉座子，使得AMR與毒力基因的聚合幾乎不存在障礙，可極大地促進hvKp菌株的耐藥性[40]。編碼沙門菌素和氣桿菌素的基因存在于毒力質粒上，因此沙門菌素和氣桿菌素是hvKp特有的。其中，氣桿菌素占鐵載體總量的80%～90%，對hvKp生長和存活至關重要，可協助hvKp從腸道轉移到各種組織并在這些組織中繁殖，從而引起嚴重感染[1, 24]。氣桿菌素由iucABCD操縱子編碼，其同源受體由iutA基因編碼。沙門菌素在hvKp感染中的具體作用還未明確，有研究[45]指出沙門菌素似乎與微球菌素E492一起促進hvKp菌株在宿主中定植。

2.6 其他 hvKp菌株的高毒力表型受多種毒力因子的共同作用，除了上述毒力因子外，還有其他可能發揮作用的毒力因子。一是peg-344，其位于hvKp菌株hvKp1的毒力質粒上，可增加hvKp1的毒力，并在hvKp菌株中廣泛流行[46]，用peg-344環介導的等溫擴增技術可快速分辨hvKp和cKp[47]。二是尿囊素，其在肺炎克雷伯菌中既是氮源又是碳源。研究[48]表明，尿囊素在K1 hvKp菌株中更常見，肺炎克雷伯菌對尿囊素的利用能力可能有助于其對氮源的競爭。尿囊素代謝受基因allB(尿囊素酶)、allR(負調節劑)、allS(轉錄激活因子)和ybbW(丙氨酸通透酶)調控。三是Colibactin ，是一種多肽類基因毒素，由位于ICEkp 54 kb位點上的clb基因(也稱pks基因)編碼的非核糖體肽合成酶-聚酮合成酶的合成，并通過ICEkp實現菌株間的基因水平轉移[3]。Colibactin可誘導DNA雙鏈斷裂，擾亂宿主細胞周期，還有助于hvKp菌株在宿主體內定植，導致小鼠感染K1 ST23肺炎克雷伯菌[49]。四是cAMP受體蛋白，是一種具有多效性的轉錄調節因子，可負調控莢膜多糖生物合成，其突變體能產生更高的CPS水平，但會降低肺炎克雷伯菌NTUH-2044生物膜形成能力、生長速率和毒力[50]。因此，cAMP受體蛋白是否具有同時調控其他毒力因子的功能，以及對hvKp毒力的具體調控作用仍待明確。最后是hvKp菌株形成生物膜的能力，Wu等[51]研究發現，hvKP比cKp產生更多的生物膜。但也有研究[52]提出，hvKp與cKp生物膜形成能力無差異，且生物膜形成能力對hvKp毒力無明顯影響。因此，生物膜形成與hvKp引起的侵襲性感染是否相關，仍值得進一步研究。

3 HvKp相關耐藥機制

相比于cKp對抗菌藥物的高耐藥率，hvKp對抗菌藥物的耐藥率普遍較低。但近年來隨著可移動遺傳元件在全球的快速傳播，已觀察到兩種融合方式形成耐藥hvKp菌株：獲得毒力基因的cKp菌株和獲得耐藥基因的hvKp菌株。以下就hvKp相關耐藥機制進行闡述。

3.1 基因水平轉移 基因水平轉移是指在非親子關系的有機體之間共享遺傳物質，通常與細菌的抗菌藥物耐藥性和致病性相關，通過質粒、ICEs、轉座子等移動遺傳元件，以接合、轉導和轉化等方式播散或獲得耐藥性或毒力。接合是指供體細胞和受體細胞之間通過接合菌毛進行物理接觸而實現遺傳物質轉移；轉化是指從環境中攝取外源遺傳物質；轉導是指外源遺傳物質整合到噬菌體基因組中并通過噬菌體傳遞[53]。其中，接合是細菌中最常見的基因水平轉移[54]。接合轉移由參與DNA轉移和復制(Dtr)、交配對形成(Mpf)的相關轉移基因調控。Dtr基因是松弛酶處理DNA所必需的，松弛酶在轉移起點的nic位點切割DNA分子，并保持附著在DNA單鏈上；Mpf編碼負責合成T4SS的蛋白；松弛酶與DNA鏈相連，通過T4SS形成的孔道轉移到受體細胞，最后借助ssDNA結合蛋白、反限制蛋白和SOS抑制蛋白產生穩定的接合子[55]。一般情況下，轉移基因處于關閉狀態，當感知到特定信號(如特定受體的存在、高細胞密度以及氧氣、溫度變化等)時可開啟并誘導基因的接合轉移[55]。質粒和ICEs通常能自行完成接合轉移，或者在其他基因組元件的幫助下進行接合轉移。如前述cKp耐藥株可獲得ICEs或接合性毒力質粒而進化為hvKp耐藥株。反之，hvKp菌株亦可獲得耐藥質粒而形成hvKp耐藥株。Yang等[56]研究發現，hvKp菌株(pKpn1693，K1 ST23)可獲得含碳青霉烯酶基因blaCTX-M-24的IncFII型質粒；在該菌株的染色體上還發現了多個外排泵基因和耐藥基因，因此，還對磷霉素、多粘菌素、廣譜β-內酰胺類和氟喹諾酮類等耐藥。Huang 等[38]對hvKp的喹諾酮類耐藥機制進行研究，發現hvKp的耐藥質粒上含喹諾酮類耐藥的關鍵基因qnrA1，此外，gyrA和parC基因的突變也參與了喹諾酮類藥物耐藥。

3.2 AcrB外排泵 在許多革蘭陰性桿菌中，抗性結瘤細胞分裂超家族(resistance-nodulation-cell division，RND)是主要的藥物外排泵，可通過三個連續構象(進入、結合和擠出)的循環將藥物排出。其通常以不對稱的三聚體形式存在，含有12/13/14個跨膜螺旋，位于螺旋1和2以及7和8之間的兩個大的外環，跨膜域主要作為能量源質子的管道，外部環包含與輸出配體結合的位點[57]。而三聚體內膜成分吖啶黃素抗性蛋白B(acriflavine resistance protein B，AcrB)是藥物/質子逆向轉運過程中的藥物特異性識別和能量轉導中心，與周質蛋白AcrA和外膜蛋白TolC作為一個三方系統協同工作。其在結構上可以分為對AcrB三聚重要的漏斗結構域或對接結構域(FD)，負責能量轉導以促進藥物轉運的TMD，以及包含結合位點并介導底物識別、攝取和轉位的轉運蛋白結構域(PD)[58]。AcrB由acrB基因編碼，可被ramA、soxS、marA、rob和acrA等基因激活而過表達，進而降低肺炎克雷伯菌對藥物，如喹諾酮類藥物(萘啶酸、環丙沙星)和頭孢西丁、氯霉素、紅霉素、替加環素等的敏感性[59-60]。但ramR、soxR、acrR等可通過抑制acrB，恢復細菌對抗菌藥物的敏感性[61]。AcrB外排泵介導的耐藥在hvKp菌株中也得到了證實。Srinivasan等[62]在hvKp菌株(NTUH-K2044)中發現一個新的信號轉導調控蛋白—LysR型轉錄調節因子oxyR，其與acrB表達正相關；△oxyR突變株的acrB相對表達量約降低為原來的1/5，同時阿莫西林、氯霉素、紅霉素、萘啶酸、利福平和甲氧芐啶的最低抑菌濃度也隨之降低。Huang等[38]研究也表明，相對于對照株KP478，hvKp菌株(VGHCRE225)的外排泵基因acrB及其調控基因ramA過表達，同時AcrB的負調控基因acrR和ramR分別被插入序列ISKpn26，發生錯義突變，此與替加環素耐藥性有關。

3.3 脂多糖修飾 脂多糖是肺炎克雷伯菌細胞膜的主要成分之一，在結構上主要包含三種成分：將整個結構錨定在細胞膜中的脂質A成分、核心寡糖和稱為O抗原的末端側鏈[28]。其中脂質A是位于細胞膜外單層的疏水部分，由lpx基因簇編碼的一系列酶合成。脂質A由于游離磷酸基團的存在而帶有負電荷，而多粘菌素對脂質A負電荷具有高親和力，兩者結合后可破壞脂多糖的穩定性，使細胞外膜不完整，最終導致多粘菌素進入細胞質而發揮殺菌作用[63]。但當脂多糖中帶正電的殘基如4-氨基-L-阿拉伯糖、磷酸乙醇胺或氨基半乳糖增加，則可改變脂質A的負電荷狀態，從而減少多粘菌素與脂質A間的相互作用并增強多粘菌素抗性。4-氨基-L-阿拉伯糖的生物合成由pmrEHFIJKLM基因編碼的蛋白質調控，而pmrEHFIJKLM基因受雙組分信號轉導系統PmrAB的直接調節和 PhoPQ的間接調節[64]。PmrAB 還通過磷酸乙醇胺轉移酶PmrC控制合成磷酸乙醇胺所需基因的表達[65]。Huang等[38]研究也證實，hvKp菌株中pmrHFIJKLM的高表達增加了脂多糖的修飾，通常與多粘菌素抗性有關。Choi等[66]研究表明，hvKp中多粘菌素抗性的獲得與編碼phoPQ或pmrAB基因的上調，以及pmrD和pbgP基因表達的增加有關，并且指出這種抗性可能導致與毒力相關的表型缺陷，如莢膜多糖、HMV表型和血清抵抗力等。另外，Lee等[67]指出，攜帶mcr-1基因的質粒是革蘭陰性菌產生多粘菌素抗性的重要原因，并可通過水平基因轉移；mcr-1基因編碼一種磷酸乙醇胺轉移酶，催化磷酸乙醇胺與脂質A反應，進而介導多粘菌素抗性。此與研究[11-12]結果一致。Sellick等[68]在小鼠體內研究發現，mgrB突變誘導PhoPQ調控的脂質A重塑，進而賦予肺炎克雷伯菌對多粘菌素的抗性。隨后，研究[69]表明，此機制亦出現在hvKp中，發現IS Kpn18對mgrB基因的截斷，導致對多粘菌素和碳青霉烯類耐藥hvKp的出現。

4 總結與展望

自1980年中國臺灣首次報道以來，hvKp已在包括中國、印度、歐洲和美國等多個國家甚至全球范圍內被報道[48, 69]。hvKp能引起健康人群感染，且一旦感染極易導致多部位感染，造成極高的病死率。多重耐藥hvKp的出現更是增加了感染患者的治療難度。目前已有研究[24]證實，hvKp的高毒力受毒力質粒、ICEs、鐵載體、莢膜多糖等多種相關因素調控，但有關hvKp耐藥機制的研究仍較少，同時有關hvKp毒力因子及其耐藥機制相關性的研究更少。雖然，目前hvKp耐藥率仍遠低于cKp，但耐藥hvKp感染一旦出現，往往造成難以預估的嚴重后果。因此，對于hvKp毒力因子、耐藥機制以及其相關性的研究是非常有必要的。本綜述詳細介紹了hvKp菌株相關毒力因素以及可能存在的各種耐藥機制，旨在探討hvKp的耐藥性是否與其高毒力相關，為臨床診療提供一定的參考意見。此外，針對目前越來越多的多重耐藥hvKp菌株的出現，更加有效的藥物開發非常必要，而根據hvKp菌株毒力因子以及耐藥機制尋找新的阻斷方式是未來可以考慮的一個方向。