頭孢他啶/阿維巴坦治療革蘭陰性菌感染療效和安全性的Meta分析

閻 穎，張梟然，王亞莉，李春輝

(1. 鄭州人民醫院醫院感染管理科，河南 鄭州 450003； 2. 中南大學湘雅醫院醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

近年來，以革蘭陰性菌(Gram-negative bacteria, GNB)為代表的多重耐藥菌檢出率日益增加，其耐藥性特別是對β-內酰胺類抗生素的耐藥性，通常由其產生的β-內酰胺酶驅動，很大程度上限制了GNB嚴重感染治療藥物的選擇[1-4]。隨著產β-內酰胺酶GNB感染率的增加，驅使碳青霉烯類藥物使用率增加，產碳青霉烯酶GNB的出現和傳播隨之增加[5]，凸顯了對新型抗菌藥物的迫切需求。

頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI)是一種新型頭孢菌素與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，被美國食品藥品管理局、歐洲食品藥品管理局以及我國國家藥品監督管理局批準用于包括呼吸機相關肺炎在內的醫院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)、腎盂腎炎在內的復雜性尿路感染(complicated urinary tract infection, cUTI)、復雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infection, cIAI)，以及在治療選擇有限或無其他選擇的GNB感染[6-7]。目前已發表數篇關于CAZ/AVI治療效果與安全性的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，但系統評價僅發表1篇，且只報道了其在腹腔感染的療效，納入文獻僅4篇[8]。本研究對CAZ/AVI治療所有部位感染的RCT進行質量評價與定量分析，與其他治療GNB藥物的療效與安全性進行比較，探討CAZ/AVI作為替代方案治療GNB感染的可行性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以頭孢他啶/阿維巴坦、感染、隨機等為自由詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普、中國生物醫學文獻數據庫已發表的中文文獻。以ceftazidime-avibactam、infection、randomized controlled trial等為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library數據庫已發表的英文文獻，以及臨床試驗注冊平臺(Clinical Trials.gov)注冊試驗的數據，以PubMed為例，檢索策略見表1。所有數據庫的檢索時限均為建庫至2020年4月25日。以文獻追溯綜述類文獻和納入文獻的參考文獻等其他途徑作為補充。

表1 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析的PubMed數據庫檢索策略

1.2 納入與排除標準 納入國內外公開發表的CAZ/AVI治療成年GNB感染患者(>18歲)療效與安全性的RCT，試驗組靜脈滴注CAZ/AVI，若為腹腔感染加用甲硝唑，對照組靜脈滴注治療GNB感染的其他藥物，抗菌藥物種類不作限定。排除重復發表的文獻、動物實驗，以及偏重于藥代動力學或病原菌的體外活性研究等。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究者獨立篩選文獻，如遇分歧，由第三人裁決。數據提取內容包括：①納入研究的基本特征，如發表時間、第一作者姓名、試驗設計方法等；②納入文獻的偏倚風險評價指標；③研究對象基本情況，如各組患者例數、年齡、性別比、感染部位、各組用藥方案、療程，以及結束治療(end of treatment，EOT)、檢測治愈(test of cure，TOC)、最后隨訪(last follow-up visit，LFU)時間；④研究結果，主要結局為臨床可評價(clinically evaluable，CE)患者和微生物學改良意向治療(microbiologically modified intention-to-treat，mMITT)患者在不同時間點的臨床治愈率(感染癥狀明顯改善或完全消除，無需進一步抗感染治療)，次要結局為mMITT患者在不同時間點的微生物清除率(病原菌檢測為陰性)，所有納入患者不良反應發生率、嚴重不良反應發生率，以及因不良反應停藥率、病死率。CE患者是指接受足夠藥物治療劑量與次數且在研究期間未使用其他藥物的患者，mMITT患者為在研究起始基線時已檢出至少一種病原菌的患者。

1.4 偏倚風險評價 使用Cochrane協會的RCT偏倚風險工具對納入文獻的方法學質量進行評價，評價內容包括序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、是否施盲(主觀偏倚)、結果的完整性(損耗偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)、其他偏倚。

1.5 統計分析 應用Review Manage 5.3進行Meta分析，二分類變量使用危險比(risk ratio,RR)和95%置信區間(confidence interval，CI)表示，P≤0.05為差異有統計學意義。P>0.10并且I2<50%表示各研究之間無異質性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型分析。通過逐一剔除文獻的方法對主要結局進行敏感性分析，并使用漏斗圖評價結果是否存在發表偏倚。

1.6 注冊 本文方案已在國際系統評價與薈萃分析方案注冊平臺(inplasy.com)進行注冊，注冊號為：INPLASY2020100029。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共獲得文獻334篇，臨床研究21項(均已發表)，篩選后7篇RCT納入質量評價與定量分析，篩選流程及結果見圖1。試驗組共納入1 887例，對照組1 905例。6項研究的對照組為碳青霉烯類藥物，1項研究對照組為基于當地指南和細菌耐藥情況制定的最適合患者的最佳治療方案。感染為HAP、cIAI、cUTI的文獻分別為1、4、3篇，納入RCT的基本特征見表2。

圖1 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析的文獻篩選流程及檢索結果

2.2 納入文獻偏倚評價 7項RCT均使用隨機數字表或計算機隨機，并進行中心分配，提示這些研究選擇偏倚風險較低；所有研究均報道了各階段退出患者數，且未選擇性報道結果，說明損耗偏倚與報告偏倚風險較低；5篇文獻[9-12,14]對研究參與者、患者以及結局評定者均施盲，選擇偏倚風險較低，1篇文獻[13]未施盲，1篇文獻[15]未對結果評定者施盲，具有一定的選擇偏倚；7項RCT均為藥物臨床試驗，有藥品公司贊助，不清楚是否對研究造成偏倚。見圖2。

表2 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析納入RCT的基本特征

圖2 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析納入RCT的偏倚風險評價圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床治愈率 4篇文獻[10,12,14,15]報道CE患者分別在EOT、TOC、LFU時的臨床治愈率，兩組CE患者在EOT[RR=0.99，95%CI(0.96～1.01)，P=0.29]、TOC[RR=0.99，95%CI(0.96～1.02)，P=0.66]、LFU[RR=1.00，95%CI(0.96～1.03)，P=0.84]時，臨床治愈率之間差異均無統計學意義。只有1篇文獻[12]報道mMITT患者在LFU時的臨床治愈率，未進行Meta分析，3篇文獻[9,12-13]報道此類患者在EOT時的臨床治愈率，2篇文獻[9,12]報道其在TOC時的臨床治愈率。對照組mMITT患者在EOT時的臨床治愈率優于試驗組，差異有統計學意義[RR=0.95，95%CI(0.92～0.98)，P=0.005]，兩組mMITT患者在TOC時的臨床治愈率之間差異均無統計學意義[RR=0.95，95%CI(0.89～1.00)，P=0.06]。見圖3。

圖3 兩組患者臨床治愈率Meta分析森林圖

2.3.2 微生物清除率 報道mMITT患者在EOT、TOC、LFU時微生物清除率的文獻分別有2、3、2篇。報道的目標菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等GNB。兩組mMITT患者在EOT[RR=1.00，95%CI(0.97～1.03)，P=0.91]、TOC[RR=1.07，95%CI(0.92～1.25)，P=0.39]時，微生物清除率差異無統計學意義，LFU時CAI/AVI組微生物清除率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.12，95%CI(1.01～1.23)，P=0.03]。見圖4。

2.3.3 不良反應/事件發生率 僅1篇文獻[9]報道病死率，未進行Meta分析。7篇文獻[9-15]均報道不良反應發生率，5篇文獻[9-12,15]報道嚴重不良反應發生率，4篇[9-12]報道因不良反應停藥發生率。報道的不良反應主要有胃腸道反應(惡心、嘔吐等)、過敏反應(皮疹、瘙癢等)，以及血液系統疾病(中性粒細胞減少、貧血等)、中樞神經系統疾病(頭疼、意識障礙等)、急性腎衰竭、肝損傷等嚴重不良反應。兩組患者不良反應發生率[RR=1.03，95%(CI0.97～1.10)，P=0.31]與因不良反應停藥發生率[RR=1.52，95%CI(0.95～2.41)，P=0.08]差異無統計學意義。CAI/AVI組嚴重不良反應發生率高于試驗組，差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI(1.01～1.57)，P=0.04]。見圖5。

圖4 兩組患者微生物清除率Meta分析森林圖

圖5 兩組患者不良反應發生率Meta分析森林圖

2.4 敏感性與發表偏倚分析 逐一剔除報道臨床治愈率的文獻，無論剔除哪個文獻，各組間的異質性均無顯著改變，提示各研究結果對整體研究結果影響較小，結果較為可信。關于臨床治愈率的各研究基本對稱分布于漏斗圖兩側，發表偏倚較小。見圖6。

圖6 臨床治愈率發表偏倚分析的漏斗圖

3 討論

CHINET監測數據顯示，我國臨床分離的多重耐藥GNB近年來均有較高的檢出率，且對常見抗菌藥物的耐藥率呈增長趨勢[16]。Cassini 等[17]研究結果顯示，歐洲導致患者因感染而死亡最多的病原菌為對第三代頭孢菌素耐藥的大腸埃希菌，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌均為導致病死率上升速度較快的病原菌，β-內酰胺類抗生素已逐漸失去其對多重耐藥GNB感染治療的價值。然而，β-內酰胺類藥物與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑由于其在結構上的互補優勢，使得β-內酰胺類藥物在治療多重耐藥GNB感染時在一定程度上有效[18]。為應對GNB耐藥性的上升，一種新的策略是重新評估β-內酰胺類藥物與β-內酰胺酶抑制劑組合。阿維巴坦是一種新型非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，可恢復頭孢他啶對大多數產β-內酰胺酶(金屬β-內酰胺酶除外)病原體的活性[18]。CAZ/AVI一經研發即受到廣泛關注，但其對GNB感染的治療效果仍未得到充分探索。本研究共納入7項RCT共計3 794例患者，比較CAZ/AVI與其他抗菌藥物方案治療GNB感染的療效和安全性。

比較CAZ/AVI組與對照組GNB感染患者臨床治愈率與微生物清除率。Meta分析結果發現，CE患者EOT、TOC、LFU時，兩組之間的臨床治愈率差異均無統計學意義，mMITT患者EOT時，對照組臨床治愈率略優于CAZ/AVI組，TOC時兩組之間臨床治愈率差異無統計學意義。mMITT患者EOT、TOC時，微生物清除率CAZ/AVI組與對照組差異無統計學意義，LFU時CAZ/AVI組微生物清除率優于對照組。這些結果表明在療效方面，CAZ/AVI與碳青霉烯類藥物及替加環素等廣譜抗生素相比，治療細菌感染的效果相似，甚至在某些時機優于這些藥物。

既往研究[19]結果顯示，阿維巴坦受藥物相互作用的影響較小，在CAZ/AVI研發過程中其安全性和耐受性已得到包括腎功能不全和接受藥物聯合治療患者在內的多項臨床研究證明。但將各項研究Meta分析后發現，CAZ/AVI組嚴重不良反應發生率高于對照組。

納入本研究RCT方法學的質量與結果的可靠性均較高，但均為CAZ/AVI的臨床試驗，所需藥物均由藥品公司贊助，可能對結果造成一定的影響。本研究發現盡管CAZ/AVI與其他抗菌藥物方案治療GNB感染的效果相似，但5項研究僅針對所有GNB感染而非多重耐藥GNB感染的療效進行論證，并且CAZ/AVI相對于其他藥物的嚴重不良反應發生率更高。因此，仍需要更多的大樣本、多中心的針對多重耐藥GNB感染的高質量研究證據進行驗證，為臨床安全有效的治療提供循證依據。