飼用抗生素替代品在動物生產中的應用研究進展

張麗佳，陳貴才, 2，王賢玉，左純子，徐 棟

(1.浙江匯能生物股份有限公司，浙江 嘉興 314422； 2.浙江科技學院)

我國是畜禽、水產養殖大國，也是獸用抗菌藥物生產和使用大國，獸用抗菌藥物在防治動物疾病、提高養殖效益、保障畜禽水產品有效供給中，發揮了重要的作用。但是，在獸用抗菌藥物市場秩序不規范、養殖環節科學用藥意識不強，國家動物源細菌耐藥性風險評估和防控體系薄弱等多方面因素作用下，細菌耐藥形勢日趨嚴峻，動物源細菌耐藥率持續上升，抗菌藥物殘留超標風險加劇，不僅嚴重影響了動物食品安全，而且給人類健康造成了巨大的威脅。

2017年6月22日，農業農村部印發了關于《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃(2017-2020年)》，該計劃將獸用抗菌藥物規范化、減量化使用作為行動目標，并提出將推動促生長抗菌藥物的逐步退出。2019年7月9日，農業農村部第194號公告中，正式發布了藥物飼料添加劑的退出計劃和相關管理政策，公告指出：“自2020年1月1日起，退出除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑及品種。”由此可知，獸用抗菌促生長藥物退出歷史舞臺已成為必然，研發安全、高效的飼用抗生素替代品用于畜牧業生產是大勢所趨并迫在眉睫。

目前，市場上的替抗產品種類繁多、功能多樣，常用的飼用抗生素替代品主要包括酸化劑、酶制劑、微生態制劑、抗菌肽、中草藥及植物提取物、寡糖等產品。

1 酸化劑

酸化劑是一類能提高飼料酸度的物質，主要包括有機、無機和復合酸化劑[1]。它主要通過降低消化道的pH值，促進胃內酶原活化和營養物質的消化，改善胃腸道微生物區系平衡，抑制有害微生物的繁殖，從而達到防病促生長的目的。目前市場上常用的酸化劑種類包括苯甲酸、丁酸鈉、二甲酸鉀、丁酸甘油酯等產品。張瑞陽等[2]研究了包被丁酸鈉對斷奶仔豬生長性能、生化指標和微生物菌群的影響，結果表明，在飼糧中添加1000 g/t的包被丁酸鈉能夠有效促進斷奶仔豬的生長、提高養分表觀消化率并改善腸道菌群平衡。何博等[3]研究了甲酸和二甲酸鉀對肉雞生長、免疫和腸道健康的影響，結果顯示，肉雞日糧中添加甲酸或二甲酸鉀在提高肉雞生長性能和免疫性能，維持腸道健康等方面均有一定的作用，且二甲酸鉀的效果優于甲酸。朱榮生[4]等研究了不同水平三丁酸甘油酯對斷奶仔豬生長性能、腸道形態和養分消化率的影響，結果顯示，飼糧中添加2000～2500 mg/kg的三丁酸甘油酯能夠替代部分飼用藥物添加劑發揮改善腸道組織形態、提高養分消化率和促生長的作用。

酸化劑作為一種高效、無殘留的飼料添加劑，雖然在仔豬飼料、家禽飼料、青貯飼料等領域獲得了廣泛的應用，但是在實際使用過程中仍然存在一定的問題，主要包括：(1)添加量大，成本高；(2)易破壞飼料中維生素和礦物質的吸收；(3)在胃內吸收速度過快，抑制胃酸分泌和胃功能的正常發育；(4)易吸濕結塊，不易存儲，使用過程易腐蝕加工機械、倉儲及運輸設備；(5)使用效果不穩定，在消化道中易失去酸化效果；(6)長期添加易引起動物酸中毒、血液酸堿失衡等不良反應。

2 酶制劑

酶制劑是一種生物催化劑，可隨飼料進入動物消化道發揮助消化(蛋白酶等)、抗菌抑菌(溶菌酶等)、消除抗營養因子等作用[5]，通過提高動物對養分的消化、吸收能力，改善飼料利用率，從而達到替代抗生素的目的。目前，飼用酶制劑主要分為兩類，一類是以降解多糖和蛋白質等生物大分子為主，發揮助消化作用；一類是以降解飼料中的植酸、果膠等抗營養因子為主，提高動物對養分的利用率。研究表明，飼料中添加木聚糖酶可以提高谷物類飼料養分的利用率，提高畜禽生產性能[6]；半纖維素酶可以解決半纖維素抗營養問題，從而大幅提高飼料轉化率及飼料消化率[7]；溶菌酶又稱胞壁質酶，它能特異性溶解微生物細胞壁，導致細胞破裂，菌體死亡，用作飼料添加具有防腐殺菌、防治動物腹瀉、提高畜禽生產性能等功效[8]。

酶制劑在減少抗生素使用方面具有一定的作用，但也存在一定的問題，包括(1)生產成本高，對飼料的加工條件要求高，限制了酶制劑的應用推廣；(2)使用效果不穩定，由于酶制劑的化學本質是蛋白質，溫度、水分和壓力等因素都會對其活性產生很大的影響，影響使用效果；(3)酶制劑的使用受動物種類和年齡的影響，對日糧配方的設計要求較高；(4)缺少完善的酶制劑活力檢測方法，無法有效評定飼料中的酶活力。

3 微生態制劑

微生態制劑又稱活菌制劑或生菌劑，主要是用于調節動物機體的微生態平衡，通過直接抑制腸道有害微生物的生長，增強非特異性免疫功能來預防疾病，從而促進動物生長，提高飼料轉化率。胡均等[9]研究發現，枯草芽孢桿菌可在一定程度上改善肉雞腸道健康和生長性能，與恩拉霉素合用時效果更好，一定程度上能夠減少抗生素的使用；李玉鵬等[10]研究顯示，飼糧中添加丁酸梭菌能提高仔豬小腸屏障功能，調節機體免疫和腸道菌群平衡，促進仔豬生長。近年來，微生態制劑在畜牧業中應用領域越來越廣，但是存在的問題也不容忽視。(1)使用效果受種屬和個體差異性的影響較大，目前尚未發現對動物有普遍適用性的活菌制劑；(2)所用菌株經過長期使用，是否會發生突變，對動物、環境造成危害，尚未明確；(3)使用效果受飼料生產、存儲、運輸等過程的影響；(4)部分基因工程菌株含有抗藥因子，大量使用是否會導致細菌耐藥性的增強有待研究。

4 抗菌肽

抗菌肽又稱抗微生物肽或宿主防御肽，是由生物體經誘導產生的具有廣譜抗菌活性和免疫調節活性的一類小分子多肽。它廣泛存在于各種生物體內，可抵抗廣譜病原，包括細菌、真菌、病毒以及寄生蟲等[11]。徐博成等[12]研究了抗菌肽(AMPs)對仔豬生長性能、腹瀉率和免疫球蛋白水平的影響，結果顯示，抗菌肽(AMPs)在提高仔豬生長性能和免疫功能，降低腹瀉率等方面均有一定的作用。張耀文等[13]研究了不同水平抗菌肽對產蛋后期蛋雞生產性能、蛋品質和腸道黏膜形態的影響，結果顯示，在產蛋后期蛋雞飼糧中添加100 mg/kg抗菌肽可提高蛋雞生產性能，改善腸道黏膜形態。抗菌肽由于其獨特的生物學活性，使其可能成為新的抗生素替代品。但是，目前對抗菌肽的研究主要集中在實驗室層面，將其投入市場還存在很多的問題，如生產成本高，難以大規模生產；使用效果不穩定；長期臨床應用的安全性問題有待研究。

5 寡糖

寡糖又稱低聚糖，為兩個或兩個以上單糖以糖苷鍵相連形成的具有直鏈或支鏈的低糖類的總稱，具有改善消化道微生物菌群結構，提高機體免疫力，促進消化道發育，增強動物消化吸收能力的作用。目前，常用的功能性寡糖主要有低聚木糖、殼聚糖、甘露寡糖等。劉瑩瑩等[14]研究表明，在日糧中添加低聚殼聚糖能夠促進哺乳仔豬生長，提高哺乳仔豬的抗氧化能力和免疫能力、降低腹瀉率。李忠浩等[15]研究顯示，日糧中添加功能性寡糖能有效提高42日齡肉雞免疫器官指數。目前，寡糖類產品在畜禽養殖領域的推廣應用受限，主要存在以下問題：(1)生產難度大、生產效率低；(2)不同生產方法生產的低聚糖添加量相差數千倍，臨床應用時缺少統一的評定標準和使用標準；(3)臨床應用效果受多種因素的影響，如添加量、分子大小、日糧類型和動物營養水平、動物種類和生長階段等。

6 中草藥及其提取物

中草藥及其提取物屬于天然的活性物質，通常具有低毒、無抗藥性、功能性強、經濟實用等特點。動物臨床上使用的中草藥在殺菌抑菌的同時往往兼具促生長、提高飼料轉化率、抗病毒、增強免疫力、抗應激等功能。史東輝等[16]研究發現，止痢草提取物能夠改善肉仔雞的飼料報酬，降低料肉比，提高血清IgG水平，降低肉仔雞球蟲病的發生。羅宗剛等[17]研究了甘草提取物對肥育豬生產性能及豬肉品質的影響，結果顯示，在日糧中添加900 mg/kg的甘草提取物能夠提高平均日增重，增加肌肉中不飽和脂肪酸含量，改善豬肉品質。中草藥及其提取物兼具營養和藥物的雙重作用，具有功能多樣性、綠色天然等優勢，現已成為重要的抗生素替代品研究熱點之一。但是，中藥組分復雜，且其生物學功能受地理、環境、制作工藝等多種因素的影響，這給臨床應用帶來了一定的困難。

7 展望

在“減抗/替抗”的國際發展大趨勢下，我國農業農村部高密度出臺抗生素“限/禁用”相關政策和計劃，提出并推動促生長抗菌藥物的逐步退出，實現獸用抗菌藥物規范化、減量化使用的目標。因此，抗生素替代品的研發及產業化成為減抗、替抗，促進畜牧業綠色發展的關鍵技術之一。近年來，市場上逐漸推出了一些飼用抗生素替代品，部分產品具有一定的應用效果，但與抗生素還存在較大的差距，使用過程中也存在諸多問題，主要集中在：(1)各種替抗產品作用機理、相互作用和相互影響關系尚未明確；(2)使用價格高，應用于養殖行業成本較大；(3)部分替抗產品應用于市場存在一定的風險，存在活性低、抗逆性弱等問題；(4)替抗產品缺乏科學、規范、有效的應用方案，存在使用效果不穩定、針對性不強等問題。

由此可見，飼用替抗產品的未來研究方向可能集中在以下幾個方面：(1)在現有理論的基礎上，深入研究替抗原理和作用機理，開發高效、專一的替抗產品；(2)將現代生物技術、現代藥物制劑技術應用于替抗產品的研發與生產，解決替抗產品活性低、抗逆性弱等問題；(3)優化現有替抗產品或替抗方案，從養殖生產全產業鏈出發，形成科學有效的替抗使用方案。(4)轉變飼料替抗思路，重視腸道健康、動物免疫和飼料配方設計理念，科學、合理使用飼料添加劑或替抗產品，實現抗生素替代，降低養殖成本。