中期肝癌TACE之爭論與研究現狀

陳曉明， 程永德

眾所周知，TACE是中期肝細胞肝癌的標準治療［1-3］。但是，近2年來，TACE似乎受到了來自系統治療和經導管肝動脈灌注化療（HAIC）的挑戰，許多介入放射學專家甚至認為是一種威脅。TACE在中期肝癌治療中的地位？是挑戰還是機遇？在靶向治療和免疫治療時代中期肝癌治療決策中的作用究竟如何定位？本文從循證醫學的角度闡述上述問題。

1 系統治療對TACE的影響

之所以認為系統治療對TACE帶來了挑戰，主要是基于2019年日本學者Kudo等［4］發表的一篇概念性驗證研究。眾所周知，根據腫瘤負荷和肝功能狀態不同，中期肝癌可以分為B1、B2、B3、B4等4個亞型。除了B1亞型之外，另外3個亞型腫瘤負荷超出“up-to-seven”標準或者肝功能Child-Pugh評分為B級［5］。而臨床研究證實，B2～B4期的肝癌患者TACE并不獲益，反復TACE還可以引起肝功能損害［1］。鑒于靶向治療在晚期肝癌治療中所取得的顯著成效，Kudo等［4］將晚期肝癌一線靶向用藥侖伐替尼（lenvatinib）用于治療B2期肝癌患者（腫瘤負荷超出up-to-seven標準且肝功能Child-Pugh A級），并將其觀察結果與標準治療TACE進行了比較。研究結果證明侖伐替尼組無論是在客觀緩解率（ORR）、疾病無進展生存率（PFS）還是總生存率（OS）方面全面優于TACE組。該研究是一項多中心、雙臂、回顧性概念驗證性研究，從總計642例中期肝癌中篩選出176例B2期患者，其中37例初始治療為侖伐替尼，139例初始治療為TACE，按照1∶2傾向評分匹配，最后入選侖伐替尼組30例，TACE組60例，傾向性評分匹配后，兩組基線資料統計學無顯著差異。根據改良實體瘤評價標準（mRECIST）評估，結果為客觀反應率（CR+PR）侖伐替尼組為73.3%，TACE組為33.3%。疾病控制率（DCR）、中位PFS（mPFS）和中位OS（mOS）侖伐替尼組分別為100%，16.0個月和37.9個月；而TACE組對應的數據分別為53.3%，3.0個月和21.3個月。經統計學處理，兩組所有指標差異有顯著性統計學意義。作者同時還比較了治療結束時兩種治療方式對肝功能的影響，與侖伐替尼組相比，TACE組的白蛋白膽紅素指數（ALBI）評分在每個月都明顯惡化，尤其是在治療的第3個月和治療結束時（P＜0.01）。

盡管這項研究證明了在B2期患者侖伐替尼作為初始治療優于標準TACE治療，但該研究也存在明顯不足。首先，該研究是一項回顧性非隨機對照研究，其證據級別偏低；其次，樣本量過少，研究結果不可避免會產生偏倚。另外，從臨床實踐來看，該研究顯示侖伐替尼組ORR達73.3%，DCR達100%，這與侖伐替尼用于晚期肝癌一線治療上市前的臨床試驗數據及上市后真實世界研究的數據相差實在太大，其結果甚至有些令人懷疑。因此，該研究的結果只能為中期肝癌的臨床治療決策提供新的思路和參考依據。2020年Shimose等［6］通過回顧性數據挖掘分析，同樣證明侖伐替尼可以延長TACE抵抗中期肝癌患者的PFS。他們總共納入171例TACE難治性中期HCC患者，根據HCC治療情況分為3組：侖伐替尼組（n=45）、索拉非尼組（n=53）和TACE組（n=73）。結果顯示侖伐替尼組、索拉非尼組和TACE組中 位PFS時間分別為5.8、3.2和2.4個 月（P＜0.001）。因此認為侖伐替尼可以推薦給TACE難治性中期HCC患者，尤其是肝功能ALBI評分1級的中期患者。

對于上述TACE不獲益的人群，最近，Shimose等［7］在前期研究的基礎上，證明侖伐替尼和經動脈治療交替使用顯著延長中期肝細胞癌患者的總生存期。該研究同樣是一項回顧性研究，總共納入113例中期HCC患者。根據侖伐替尼治療后是否接受經動脈治療（包括TACE和HAIC）將患者分為侖伐替尼與經動脈治療交替組（AT組，41例）和單純侖伐球替尼組（非AT組，72例）。采用Kaplan-Meier法計算OS，經過傾向評分匹配（PSM）后比較兩組OS。結果顯示AT組的生存率顯著高于非AT組（中位生存時間未達到16.3個月，P=0.01），AT組的1，2年生存率分別為83%和66%，非AT組分別為71%和28%，與OS相關的獨立預后因素是AT治療模式和肝功能ALBI評分1級。其實，去年亞太原發性肝癌專家協會發表的一項中期肝癌共識聲明也提到了侖伐替尼與TACE聯合應用［1］。在這項聲明里他們提出了一個新的概念 “TACE不適合”（TACE-unsuitable），并將其定義為以下3種情況：①不太可能對TACE有反應如融合的多結節型、巨塊或浸潤型、呈外生長性的單純結節型、分化不良型、肝內多個彌散性結節或TACE后肉瘤樣變；②可能發展為栓塞失敗/抵抗，主要為超出up-to-7標準的患者；③TACE后肝功能可能下降為Child-Pugh B或C。對于TACE不適合的患者，共識聲明指出以侖伐替尼為代表的系統治療與TACE序貫聯合是一種合理、有效的治療策略，而過度使用局部區域治療可能會引起肝功能下降，導致患者失去系統治療的機會或被排除在臨床試驗之外。

以上均為回顧性研究。去年Kudo等［8］還發表了一項TACE聯合索拉非尼與TACE單用治療中期肝癌的前瞻性多中心隨機對比研究（TACTICS試驗）。該研究的主要終點為mPFS和中位mOS，研究者收集了2011年2月至2016年3月的患者，最終納入156例患者，其中聯合組80例，單獨TACE租76例。聯合組患者在TACE治療前2～3周口服索拉非尼400 mg，每日1次，隨后在按需常規TACE治療期間每日800 mg，直到無法治療。研究結果表明，聯合組mPFS明顯長于TACE單用組（25.2個月比13.5個月；P=0.006）。由于只有73.6%患者在截稿時達到mOS分析時間，所以沒有對OS進行分析。不過，研究者在2017年11月首次分析資料時，數據顯示聯合組1年和2年的總生存率分別為96.2%和82.7%，而TACE單用組則分別為77.2%和64.6%。該研究證明了TACE聯合索拉非尼較單用TACE能明顯延長PFS，其證據級別較之前的回顧性研究有了提高，但還存在樣本量小、病例僅涉及日本一個國家等缺陷，另外OS獲益還未得到證實，因此進一步開展全球多中心對比研究是必要的。

總之，中期HCC是一種在腫瘤負荷和肝功能方面異質性很大的疾病，TACE作為單一標準治療手段是不夠的，在分子靶向和免疫治療時代，是到了中期肝癌轉變決策思維和治療模式的時候了。目前，多個申辦方圍繞中期肝癌發起的TACE聯合靶向或/和免疫治療與單純TACE比較的前瞻性多中心隨機對照研究正在進行，隨著項目的完成和結果的公布，相信更高級別的循證醫學證據一定會帶來更科學更合理的決策。

2 HAIC對TACE的影響

近年來，經導管HAIC在晚期肝癌治療當中取得了顯著成效［9］。眾所周知，在BCLC分期與治療策略里面，C期患者的標準治療是系統治療；然而，既往眾多的臨床研究表明，在BCLC C期的患者，無論是單純HAIC還是HAIC聯合靶向治療，其療效都明顯優于標準治療［10-12］。基于HAIC在C期肝癌當中所取得的顯著療效，人們自然會想到，如果將這一方法用于B期甚至A期不可手術切除的肝癌患者結果又會如何。2017年He等［13］發表了一項針對巨大不可切除肝細胞癌患者HAIC與TACE前瞻性、非隨機、Ⅱ期臨床對比研究。HAIC采用mFOLFOX方案動脈灌注（奧沙利鉑，85 mg/m2動脈內注入；甲酰四氫葉酸，400 mg/m2動脈內注入；氟尿嘧啶，400 mg/m2經動脈團注，隨后2 400mg/m2連續動脈注入），每3周進行1次。TACE使用表阿霉素50 mg，洛鉑50 mg，絲裂霉素6 mg，碘油和聚乙烯醇顆粒。該研究共納入79例患者，HAIC組38例，TACE組41例。患者最大腫瘤直徑大于7 cm，總病灶直徑大于10 cm；無血管侵犯或遠處轉移；所有患者不適合外科手術切除或任何其他根治性治療。腫瘤治療反應按照RECIST標準評價。隨訪結果顯示HAIC組的PR和DCR高于TACE組（52.6%比9.8%，P＜0.001；83.8%比52.5%，P=0.004）。HAIC組和TACE組的中位至疾病進展時間（TTPs）分別為5.9個月和3.6個月（P=0.015）。HAIC組接受切除的患者多于TACE組（10比3，P=0.033）。3、4級不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）發生的比例HAIC組低于TACE組（3、4級AEs：13比27，P=0.007；SAE：6比15，P=0.044）。TACE組比HAIC組有更多患者因無法忍受的治療相關不良事件提早終止研究治療或撤回知情同意書（10比2，P=0.026）。該項研究初步提示，與TACE相比，mFOLFOX方案HAIC有更好的治療反應和更輕的不良反應。2020年韓國報道了一項HAIC與經導管動脈栓塞術（TAE）頭對頭比較的小樣本回顧性研究［14］。所有入組患者腫瘤最大直徑≥8 cm，單發或多發，沒有血管侵犯或肝外轉移。最終51例納入研究，其中26例患者接受HAIC治療，25例接受TACE。HAIC治療的方法：經皮左側鎖骨下動脈穿刺插管，透視引導下將導管尖端置于肝固有動脈；順鉑（10 mg/m2）和絲裂霉素c（2 mg/m2）溶解在50 mL等滲氯化鈉溶液中注入每次20～30 min，持續5 d；5-氟尿嘧啶（5-FU）100 mg/m2溶于250 mL等滲氯化鈉溶液，采用輸液泵24 h輸注，連續5 d。每天給予亞葉酸（15 mg/m2）以提高5-FU在HAIC中的療效。2個療程之間的間隔為3～4周。每例患者至少接受了1次治療。TAE的方法：采用選擇性肝動脈插管，只要有可能盡量對腫瘤供血的動脈行超選擇性置管，先注入5～15 mL碘油，然后用1 mm×1 mm大小的明膠泡沫小球栓塞。術后2～3個月行肝臟CT掃描，如發現有存活或復發的腫瘤，且患者有適當的肝臟儲備，則重復行TAE。該研究沒有采用傳統的TACE治療，研究者給出的解釋是，根據他們之前的一項隨機對照研究［15］以及文獻報道的結果來看［16］，TAE與TACE治療HCC的療效相似，與TAE相比TACE治療并沒有提供顯著的生存獲益，所以在這項研究中采用了TAE而不是TACE。HAIC組患者接受（2.5±1.4）（范圍：1～6）療程的HAIC治療，TAE組患者接受（1.8±1.2）（范圍：1～5）TAE治療。HAIC組和TAE組在基線特征和腫瘤分期上相似。總的1、2年生存率HAIC組為42%和31%，TAE組為28%和24%。與TAE組比較，HAIC組患者的總體生存率水平稍高（P=0.077）。Cox回歸多變量分析顯示與OS相關的顯著因素為HAIC（相對危險度：0.461，95%可信區間：0.218～0.852，P=0.027）和AFP水平（相對風險：1.000，95%可信區間：1.000～1.000，P=0.005）。無患者死于HAIC并發癥，3例（12%）死于TACE并發癥。研究者認為，對于無法切除的巨大HCC患者，HAIC是一種安全的手術，且比TAE提供更好的生存率。

以上2個研究均為小樣本的單中心研究。為了進一步驗證HAIC治療的效果，提供更高級別的循證醫學證據，石明團隊隨后又開展了前瞻性、多中心、開放標簽的Ⅲ期隨機臨床試驗，并在2020歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上做了口頭發言，報道了FOLFOX方案HAIC治療與TACE頭對頭比較的研究結果。該研究病例入排標準及治療方法與前面的研究基本相同［13］，總共納入了315例初始不可切除、腫瘤最大直徑≥7 cm、無大血管侵犯或肝外擴散的成年（≥18歲）原發性HCC患者，其中HAIC組159例（奧沙利鉑130 mg/m2，亞葉酸鈣400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2推注第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續輸注24 h，每3周重復導管插入），TACE組156例（50 mg表柔比星，50 mg洛鉑，碘油和聚乙烯醇顆粒）。主要終點為OS，次要終點為使用RECIST標準的ORR（完全緩解+部分緩解），DCR（完全緩解+部分緩解+疾病穩定），PFS和安全性。另外，治療應答還使用了mRECIST進行評估。研究結果顯示，按照RECIST標準評估ORR和DCR，HAIC組顯著高于TACE組（45.9%比17.9%，P＜0.001；88.7%比60.9%，P＜0.001）；而 按 照mRECIST標 準 評 估ORR和DCR，HAIC組也顯著高于TACE組（48.4%比32.7%，P=0.004；88.7%比65.4%，P＜0.001）。HAIC組 中 位OS、中 位PFS顯 著 高 于TACE組（23.1個月比16.1個月，P＜0.001；9.6個月比5.4個月P＜0.001）。在安全性上，總的不良反應發生率HAIC組19%，TACE組30%（P=0.03）；嚴重不良反應發生率HAIC組顯著低于TACE組。這一研究顯然大大提高了HAIC與TACE比較研究的證據級別，但該研究仍然存在以下不足：①該研究還不是真正意義上的多中心研究，參與的中心偏少；②TACE的方法沒有標準化；③樣本量仍然偏少；④該項目由非專業的介入放射學醫師主導完成，對介入治療的質量控制有一定影響。總之，從目前的研究來看，盡管HAIC在中期肝癌也取得了一定效果，但仍然不足以得出HAIC優于TACE的結論，在某些情況下HAIC為中期肝癌提供了一種可選擇的治療方式，進一步開展前瞻性多中心隨機對照研究是必要的。最近中國抗癌協會肝癌專業委員會發起了全國的多中心HAIC與TACE頭對頭比較的臨床研究，希望這一項目的完成能夠進一步提供更高級別的循證醫學證據。

3 TACE未來的研究和發展方向

既然TACE受到系統治療和HAIC的影響，說明TACE本身具有值得改進的地方［17］。目前圍繞中期肝癌TACE方面的爭論，既是挑戰也是機遇。之所以說是挑戰，那是因為中期肝癌異質性之大，單一TACE治療對一部分中期肝癌患者確實難以獲得滿意的效果，這個是事實，也是可以理解的。TACE作為標準治療用于中期肝癌也有40多年的歷史了，如果通過改進尋找出更有效的治療方法能夠使患者進一步生存獲益，對于TACE而言應該是一個更好的發展機遇。目前中期肝癌TACE方面的2個爭論，一個來自腫瘤內科醫師發起的系統治療與TACE的對比研究，一個來自外科醫師發起的HAIC與TACE的對比研究。這一現象既說明了眾多從事肝癌治療的臨床醫師迫切希望改變TACE治療效果的愿望，同時也反映了我們介入治療醫師研究滯后。未來圍繞TACE的臨床對比研究應該有更多的介入專業醫師主導和參與，這樣可以避免TACE標準不規范和介入治療質控把握不嚴引起的偏倚和弊端，因此所有從事肝癌介入治療的專科醫師應該引起足夠的重視，并積極主動地加入到有關肝癌TACE的臨床研究中去。

綜觀目前的臨床研究現狀，TACE仍然是中期肝癌的標準治療模式，現有的研究證據尚不足以將HAIC列為中期肝癌的首選治療，對于腫瘤負荷巨大而不適宜TACE治療的中期肝癌患者，HAIC可能為我們提供了一種可選擇的治療方式。無論是TACE還是HAIC，聯合靶向或/和免疫治療可能是那些腫瘤負荷巨大而不能切除的中期肝癌未來治療的發展趨勢。