老年人骨質疏松癥合并肌少癥治療的研究進展

陳周韜，陳光華，吳新誘，譚小艷，黃貴芝

1.廣東醫科大學研究生院，廣東湛江524023；2.廣東醫科大學附屬醫院骨科，廣東湛江524001

隨著社會人口老齡化的加劇，各種老年慢性疾病引起了醫務工作者和社會各界的重視，其中7.5%的老年性疾病約為骨骼和肌肉類疾病[1]。骨質疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微觀結構退化和骨脆性增大為特征的，導致機體易發生微創性骨折的全身性骨骼性疾病。肌肉減少癥多發生于老年人，是一種以全身肌量減少、肌力下降和生理功能衰退等為特點的慢性綜合征。骨量在人體30歲時達到巔峰,然后開始下降,絕經后的女性骨量下降尤為快速；肌肉量在25歲時達到峰值，40歲后每年肌肉質量會以約1%～2%的速度流失,80歲時肌量已流失約30%,其中肌肉力量和強度的下降速度明顯大于肌肉質量[2]。骨質疏松會增加跌倒的風險；而肌量減少和功能下降，會降低力量，導致活動功能受限，也提高了跌倒和骨折的風險[3]。因此對“肌少－骨質疏松癥”及早進行干預可降低跌倒和骨折的風險。然而目前對“肌少－骨質疏松癥”還沒有直接有效的治療方法，運動營養、干細胞治療以及分子藥物治療等相關研究成為該病治療的主要方向。該文就目前老年人骨質疏松癥合并肌少癥治療現狀展開綜述。

1 運動營養治療

力學-生物學刺激假說提出肌肉通過收縮對骨骼產生機械刺激，來調控骨吸收和骨形成；而老年人由于運動量減少、肌肉萎縮，無法對骨骼產生足夠的機械刺激，導致骨骼的新陳代謝轉化為廢用模式[1]。運動給予骨骼機械刺激，能減輕肌肉質量的損失和功能下降，并保持肌肉蛋白質合成和分解平衡，從而增加機體的肌量和肌力，提高平衡和運動能力。相關學者[4]研究連續12個月運動對骨密度、肌肉質量和力量的影響,發現實驗運動組女性腰椎和股骨頸的BMD分別增加(0.9±4.5)%、(1.0±3.6)%，而對照組沒有鍛煉女性的BMD分別下降了(-2.5±3.8)%、(1.8±3.5)%。在一項針對肌肉萎縮和蛋白質營養補充的抗阻訓練研究中發現[5]，兩者的聯合干預對延緩衰老的肌肉有顯著的改善作用。一項為期6～24周抗阻訓練研究[6]，實驗組在訓練前后給予（42±30）g蛋白質營養補充，而對照組僅給予安慰劑，結果顯示抗阻訓練結合補充蛋白質營養能增加38%的去脂體重和33%的肌力。目前關于運動營養治療“肌少－骨質疏松癥”的研究尚未成熟，未來研究包括訓練方式、補充的蛋白質種類、年齡等多種變量究竟如何通過相互作用而影響骨骼代謝。

2 干細胞治療

目前，骨髓間充質干細胞(BMSCs)和脂肪干細胞(ASCs)是研究的熱點。其中ASCs具有提取量大、分離方法簡單、培養容易、增殖快、體外增殖及成骨潛能維持良好等優點。許益聘等[7]通過研究自體脂肪干細胞移植對家兔骨質疏松癥的影響，發現可誘導AScs向成骨細胞分化，促進新骨形成，增加骨密度，改善骨微結構。此外[8]，ASCs還能分泌多種細胞因子、生長因子和血管因子參與骨骼肌再生；同時,對ASCs移植還可以調節TGF-β1的表達,抑制骨骼肌纖維化,調節炎癥因子的表達,抑制炎癥反應,改善局部微環境,促進骨骼肌再生。但ASCs移植到骨骼肌后何時分泌細胞因子、生長因子，何時調節炎癥反應，以及它們之間存在的關聯等，都需要去進一步研究探討。

3 分子藥物治療

3.1 活性維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，可以調節鈣磷代謝并維持骨骼和肌肉的正常功能。維生素D缺乏時,Ⅱ型纖維明顯萎縮,可引起近端肌肉無力、起身困難等問題[9]。維生素D能促進肌肉蛋白質合成及肌質網內鈣的吸收,通過骨鈣蛋白來調控肌肉的生長[10]。活性維生素D通過調節成肌細胞中骨鈣素和IGF-1的水平，促進成骨細胞的分化。秦紅照[9]研究了活性維生素D對90例老年骨質疏松患者骨骼和肌肉的影響，發現隨著維生素D水平降低，患者的BMD和握力逐漸降低以及步速減慢。所以老年人補充維生素D對預防骨質疏松和肌肉萎縮有一定意義。

3.2 雄性激素

雄性激素也叫睪酮，主要是由睪丸或卵巢分泌的性激素。老年男性隨著睪丸激素水平的下降，會出現肌肉萎縮和骨質疏松。超生理劑量的睪酮可以使男性的肌肉質量和肌肉力量顯著增加[10]。然而，睪酮增加前列腺癌和心血管疾病的風險;理論上，選擇性雄激素受體調節劑(SARM)（如enobosarm）具有較好的治療效果[11]，因為它的不良反應可以忽略不計，但治療效果相似。雖然SARM對骨骼肌減少癥有積極的作用，但其有效性和安全性仍需要大量的試驗來證實。

3.3 丹參醇

丹參醇是丹參的主要水溶性活性成分丹參醇可以通過Wnt/FoxO3a信號途徑減輕氧化應激對成骨細胞分化的不利影響。相關學者[12]發現丹參醇不僅能防止骨密度丟失，還能改善骨微結構在骨折的修復作用以及提高骨強度。糖皮質激素激活泛素蛋白酶體途徑，從而促進肌肉蛋白質的分解，導致肌肉萎縮。丹參醇能顯著抵消了由糖皮質激素提高的腓腸肌泛素mRNA水平，進而阻止大鼠比目魚肌和趾長伸肌重量的下降。這些發現闡明了丹參醇在“肌少－骨質疏松癥”治療中的潛在應用價值，值得在今后進一步研究。

3.4 輔酶Q10

輔酶Q10是自然界的一種脂溶性醌類化合物,是細胞自身產生的天然抗氧化劑和細胞代謝啟動劑。王可欣等[13]研究輔酶Q10對40只D-半乳糖致雄性小鼠骨微結構和肌原纖維的影響，發現輔酶Q10在維持肌纖維完整之余還能增加股骨質量,改善骨微結構損傷和肌纖維的收縮性能。輔酶Q10可抑制破骨細胞分化和促進成骨細胞分化[14]，其通過抑制破骨細胞相關免疫球蛋白樣受體、NFATc1、TRAP的基因表達來促進骨細胞分化[13]。相關學者[15]發現輔酶Q10通過抑制核因子κB(NF-kB)和腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達,從而減輕肌纖維變性和肥大細胞浸潤。因此，輔酶Q10可為臨床治療“骨質疏松-肌減少癥”提供一個參考方向。

3.5 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素簡稱肌抑素,主要由骨骼肌分泌,對肌肉和骨骼具有負向調節作用。肌抑素通過激活Smad3和調節細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑(p21)的表達水平,來抑制成肌細胞增殖分化[16]。肌抑素通過激活Smad2來提高破骨細胞形成的RANKL受體活性。此外，肌抑素誘餌受體(ACVR2B/FC)可以增加絕經后婦女肌肉和骨形成標志物。肌抑素可以作為新的靶向藥物納入研究，但其臨床效果和安全性還有一些問題需要解決。

4 小結

骨質疏松癥患者通常伴有肌少癥，骨質流失和肌量下降，提高了患者衰弱、摔倒、骨折的風險，也間接導致生活質量的下降和增加病死率。目前，針對骨質疏松癥合并肌少癥的共同靶點藥物的研究還很少，也沒有統一有效的治療藥物和方式。運動營養、干細胞治療以及分子藥物治療將是未來研究“肌少－骨質疏松癥”治療的方向，也是研究需要攻破的重點。