乳腺肉芽腫性小葉性乳腺炎的臨床病理學特征研究

肖梅

（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，浙江 杭州，310000）

乳腺肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又被稱為特發性肉芽腫性乳腺炎，病變的特征為小葉周肉芽腫性炎，是臨床常見的一種良性乳腺炎性疾病，威脅廣大女性的身心健康。提及GLM，最早在1972年被Kessler和Wolloch提出，但是，究其病因和發病機制，則沒有定論。具體到該病，臨床癥狀的表現形式多樣，容易與乳腺導管擴張癥、乳管周乳腺炎等疾病混淆，臨床病理特點也沒有被定論。根據相關流行病學的研究，GLM占所有良性乳腺疾病的1.8%，地中海國家、西班牙、亞洲等地區的女性更加具有易感性，發生率顯著高于白種人，這也為該病的地域性、種族性特點提供了證據支持[1-2]。由于病因和發病機制不清，因此，尚沒有規范的治療指南，治療效果不佳，導致病情反復發作以及竇道形成，造成乳腺外形改變，嚴重者甚至接受全乳切除術，嚴重威脅患者的身心健康[3]。近年來，GLM一直是乳腺外科、風濕免疫科、整形美容科、病理科等臨床工作者的研究熱點，在本次研究中，對乳腺肉芽腫性小葉性乳腺炎的臨床病理學特征開展探討，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集我院2017年1月-2020年1月期間收治的GLM患者作為研究對象，所有患者病歷資料完整，接受手術治療，經臨床病理證實，最終納入77例。

1.2 研究方法

對納入研究的77例患者的臨床資料進行回顧性分析，包括臨床一般資料、臨床特征、檢查結果、病理特征，并對患者的治療效果進行隨訪。對病理切片進行HE染色，并交由3名高級病理醫師復診。

1.3 病理診斷

在納入研究的77例患者中，術前接受超聲引導下空心針穿刺活檢者30例，術中接受冰凍病理檢查者69例，手術標本石蠟包埋病理切片檢查為77例。

2 結果

2.1 一般資料情況

77例患者均為女性，年齡平均值為（34.58±7.11）歲，其中，左乳36例，右乳35例，兩側發病6例，生育史者70例，流產史者39例，哺乳史者67例，外傷史者4例。

2.2 臨床表現情況

患者最初就診時主訴乳房腫塊。根據患者的臨床表現，劃分為單純腫塊型、腫塊+疼痛型、腫塊+乳頭溢液型、腫塊+疼痛+乳頭溢液型，具體情況見下表1。研究發現，患者臨床表現主要涉及單純腫塊型和腫塊+疼痛型，分布象限主要為外上象限，質地硬，存在乳頭內陷、腋窩淋巴節重大、皮膚炎癥等問題。

表1 患者臨床表現統計

2.3 輔助檢查情況

影像學檢查：在77例患者中，X線檢查共計58例，彩超檢查共計62例，均檢查者45例，未檢查者3例。根據X線檢查結果，診斷為GLM者共計3例，慢性炎癥19例，乳腺癌及考慮惡性25例，腺體增生6例，腺體致密3例，考慮漿細胞性乳腺炎1例，導管炎性病變1例。根據彩超的檢查結果，考慮炎癥或炎性包塊22例，診斷為乳腺癌或考慮惡性病變者27例，考慮導管病變3例，腺體增生3例，良性腫瘤及其他8例，超聲引導下空心針穿刺活檢30例，診斷為GLM者5例。實驗室檢查：血常規檢查共計71例，9例患者的白細胞數量超過10*109，行血清泌乳素檢測者包括10例，6例存在異常，行乳腺腫瘤標志物CA153檢測的患者涉及37例，結果顯示無明顯異常。可見，77例患者中，術前擬診斷為GLM的患者共計8例。

2.4 病理檢查情況

在術前，對30例患者利用超聲作為引導行空心針穿刺活檢，其中，診斷為GLM者5例，慢性炎癥18例，炎性改變7例，術中性冰凍病理檢查69例，其中，慢性炎癥46例，GLM為22例，小葉增生及炎癥1例，無惡性病變。對所有患者的手術標本進行石蠟包埋病理切片處理，并得到確診。

鏡檢發現，病變中心集中在乳腺小葉部位，以結節狀多灶性的特點分布（圖1），大小存在不一致性，在小葉部位的末梢導管或腺泡，已經消失了大部分，病變部位可見上皮樣細胞、多核巨細胞、淋巴細胞、中性粒細胞，偶爾可見漿細胞（圖2）。檢查發現，病灶中心合并微膿腫狀態（圖3），共計10例。切除標本邊緣均沒有炎性細胞浸潤。所有患者中，石蠟切片未見干酪樣壞死和膽固醇結晶。

圖1 GLM病理表現（HE×40，病變以小葉為中心，呈現結節多灶性分布）

圖2 GLM病理表現（HE×100，病變小葉內可見淋巴細胞、多核巨細胞、上皮樣細胞和中性粒細胞浸潤）

圖3 GLM病理表現（HE×100，病變內微膿腫表現）

2.5 治療情況

77例患者手術情況以乳腺小葉區段切除為主，根據患者情況對患者手術方案進行調整。具體為：腫物所在區段切除術58例，腫物廣泛切除術15例，單純腫物切除術2例，膿腫清除引流術1例，乳腺次全切除術1例。術后，患者恢復良好，痊愈率為100%。

3 討論

GLM屬于一種乳腺炎性病變，但是，臨床發病并不多見，多數研究發現，其好發于年輕且有生育史的女性。對病變乳腺組織進行鏡下觀察，主要特點為乳腺終末導管小葉單位為中心的肉芽腫性炎癥，在小葉單位內，含有多種炎性細胞，特別是以中心粒細胞為主，從而形成特征性脂質空泡和小膿腫，并見多核巨細胞和淋巴細胞。GLM患者首診癥狀多為乳房腫塊，間或伴有疼痛，對患者進行觸診，可發現腫塊，大小不一。病變可以發生在乳腺的任何部分，但是，對于乳暈下區域的不利影響較小。該病變往往為單側分布，但是，也有一定比例的患者會出現雙側發病。對于患者而言，會感覺到明顯的觸痛感，尤其是在急性期，觸痛感會更加明顯，其中的腫塊界限不清，腫塊活動度不強，皮膚黏連及酒窩征也是常見的臨床表現，另外，對于急性期患者，在腫塊所在位置的表面皮膚處，常伴有炎性發紅和水腫的現象，橘皮征也常見，但是，乳頭內陷的發生幾率并不高。形成膿腫后，觸診可發現皮下波動感。對于伴有膿腫的患者，待膿腫破潰后，隨著瘺道的形成，反復破潰時有發生，細菌感染問題猝不及防。另有患者會伴有腋下淋巴結腫大問題，但是發生幾率不高，乳頭溢液問題的發生率也不高，根據患者的臨床所見，容易把醫生誤導，提示為惡性病變[4]。近年來，根據流行病學的研究，GLM的發生率逐漸增加，但是，究其原因，仍然存在爭議。根據多數文獻[5-7]的相關內容，GLM患者以經產婦為重點人群，發病前5年內存在妊娠及哺乳史，可見，妊娠、哺乳、高泌乳素血癥可能為引發GLM的原因。也有許多學者認為，GLM的發生與自身免疫有關。有研究[8]指出，GLM患者免疫組化的結果顯示，病灶部位擁有數量眾多的IgG4+漿細胞浸潤，同時，也存在大量CD4+或CD8+的淋巴細胞浸潤，也有報道[9]指出，對患有GLM合并結節性紅斑及關節炎的患者，給予激素和免疫抑制劑治療后，證實部分有效。Zhang[10]在研究中發現，NTM感染是導致GLM的發生原因之一，例如棒狀桿菌等。Ila[11]等在研究中，對12例GLM膿液進行培養后，檢測出2例革蘭陽性菌，并經測序證實為棒狀桿菌，因此，也有一部分膿腫型GLM病例是由于棒狀桿菌所導致的。另外，乳腺外傷、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、口服避孕藥也可能增加GLM的發生幾率。

在本次研究中，77例患者均為女性，年齡平均值為（34.58±7.11）歲，其中，左乳36例，右乳35例，兩側發病6例，生育史者70例，流產史者39例，哺乳史者67例，外傷史者4例。血常規檢查共計71例，9例患者的白細胞數量超過10*109，行血清泌乳素檢測者包括10例，6例存在異常，行乳腺腫瘤標志物CA153檢測的患者涉及37例，結果顯示無明顯異常。患者臨床表現主要涉及單純腫塊型和腫塊+疼痛型，分布象限主要為外上象限，質地硬，存在乳頭內陷、腋窩淋巴節重大、皮膚炎癥等問題，這也與相關報道[12]表現出一致性。

對于GLM的診斷，通常需要借助影像學手段來實現。首先，最普遍的就是超聲檢查。對于GLM的超聲檢查結果，特異性并不強，縱觀其檢查結果，以孤立或多發不規則的混雜性低回聲團塊影為主要表現，一旦膿腫或瘺管已經形成，在超聲下，會呈現出彌散或區段局灶性不均質低回聲現象，并且，屏幕會呈現出流動的細密光點，后方回聲也呈現出增強。乳腺鉬靶X線檢查指出，在纖維腺體組織中彌散不均質高密度影，毛刺征也會出現，與癌塊的表現相似，但是，并不能發現細沙粒樣鈣化，因而可判定為良性病變[13]。在本次研究中，X線鉬靶檢查共計58例，彩超檢查共計62例，均檢查者45例，未檢查者3例。根據X線檢查結果，診斷為GLM者共計3例，慢性炎癥19例，乳腺癌及考慮惡性25例，腺體增生6例，腺體致密3例，考慮漿細胞性乳腺炎1例，導管炎性病變1例。根據彩超的檢查結果，考慮炎癥或炎性包塊22例，診斷為乳腺癌或考慮惡性病變者27例，考慮導管病變3例，腺體增生3例，良性腫瘤及其他8例，超聲引導下空心針穿刺活檢30例，診斷為GLM者5例，可見檢查結果考慮惡性病變的幾率較高，這也符合GLM與癌癥相混淆的結論。

空心針穿刺細胞學檢查結果顯示，存在由上皮樣組織細胞及巨細胞構成的非干酪樣肉芽腫，并伴有乳腺小葉及小葉間質內淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞以及嗜酸性粒細胞（偶見）浸潤，空心針穿刺活檢的應用，可以有效實現炎癥與惡性病變鑒別診斷。根據涂片顯示的內容，中性粒細胞明顯浸潤，大量的上皮樣組織細胞浸潤，缺乏壞死性病灶，這些均是診斷GLM的有力證據。但是，在檢查中，需要警惕多形核白細胞、上皮樣細胞及巨細胞表現為非典型性核大深染的細胞簇，容易與癌細胞相混淆。在臨床實踐中，GLM與癌癥容易混淆，因此，需要開展組織病理學檢查。病理學檢查作為“金標準”，所發揮的作用至關重要。具體到GLM患者，所表現出來的病理學改變通常涉及肉芽腫性小葉炎，肉芽腫的主要構成成分為上皮樣組織細胞和多核巨細胞，同時，伴隨著淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞的浸潤。星狀小體比較少見，在巨細胞中，Schaumann小體也是不存在的。由于脂肪壞死、含多形核白細胞的膿腫及纖維化等問題的存在，以小葉為中心的分布就會被掩蓋。存在近期生育史的女性會出現小葉局部泌乳改變，在病變部位，導管往往表現出擴張狀態，形成管周或管內的炎癥，但是，問題并沒有得到凸顯，在GLM的受累小葉及導管內，膽固醇結晶和鈣化問題并不常見，小葉和導管上皮一般也不會出現鱗狀化生，血管炎問題發生率更少。細菌、抗酸染色以及真菌培養和染色均為陰性[14-16]。在本次研究中，術前超聲引導下行空心針穿刺活檢30例，其中，診斷為GLM者3例，慢性炎癥20例，炎性改變7例，術中性冰凍病理檢查69例，其中，慢性炎癥46例，GLM為22例，小葉增生及炎癥1例，無惡性病變。所有患者手術標本均行石蠟包埋病理切片最終確診。鏡檢發現，病變中心集中在乳腺小葉部位，以結節狀多灶性的特點分布，大小存在不一致性，在小葉部位的末梢導管或腺泡，已經消失了大部分，病變部位可見上皮樣細胞、多核巨細胞、淋巴細胞、中性粒細胞，偶爾可見漿細胞。檢查發現，病灶中心合并微膿腫狀態，共計10例。切除標本邊緣均沒有炎性細胞浸潤。所有患者中，石蠟切片未見干酪樣壞死和膽固醇結晶。在明確患者的臨床診斷后，為患者制定了合理的手術治療方案，分別給予腫物所在區段切除術（58例）、腫物廣泛切除術（15例）、單純腫物切除術（2例）、膿腫清除引流術（1例）以及乳腺次全切除術（1例），臨床治療結果顯示，患者恢復良好，痊愈率為100%。

GLM在臨床上發病率并不高，但是，其臨床表現和影像學檢查與乳腺惡性病變相似，病理鏡檢也容易與慢性炎性乳腺疾病相混淆，容易發生誤診，延誤患者的臨床最佳治療。因此，對于GLM的臨床診斷，需要嚴格掌握其臨床病理特征，避免對患者造成不必要的損害。