腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的危險因素分析

謝瑞杰 陳仕鵬 李俊明 陸卓莉 曹利娟 劉代華

廣西壯族自治區柳州市人民醫院藥學部，廣西柳州 545006

靜脈血栓栓塞癥（VTE）屬靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）[1]。VTE 是腫瘤患者死亡的第2 大病因，僅次于腫瘤本身[2]。據報道，靜脈血栓栓塞30 d 的病死率為10.6%，1 年的病死率為23%[3]，同時VTE 又是一種最有可能預防的疾病。CONKO-004 研究表明，低分子肝素能有效降低腫瘤化療患者的血栓發生風險[4]。最新指南建議：臨床醫生應定期評估腫瘤患者VTE 風險并對其進行VTE 相關知識的宣教[5]。為了對入院的惡性腫瘤患者進行VTE 的風險評估，以便及早采取干預措施，本課題對柳州市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的惡性腫瘤患者病歷進行回顧性調查研究，對發生VTE 的惡性腫瘤患者進行危險因素分析，找出高危因素，以期建立VTE 的風險評估模型，預測患者VTE 的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

通過PASS 系統，收集2018 年3 月—2019 年9 月于我院住院治療的108 例惡性腫瘤并VTE 患者（VTE組）的臨床資料及血液學指標，另選同期單純惡性腫瘤住院的18 106 例中按系統抽樣法每隔172 例隨機選取1 例，總共抽取105 例為非VTE 組。參照指南標準經超聲、CT 肺動脈造影、磁共振成像或血管造影等確診VTE[6]。納入標準：病理明確診斷為惡性腫瘤。排除標準：資料不完善者；持續應用抗凝藥物治療的患者。參考相關文獻[7-10]，對臨床特征和血液學指標資料進行分析。腫瘤活動期是指腫瘤確診后未行抗腫瘤治療或治療后疾病進展的患者。

1.2 資料收集

采集指標包括患者性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤進展、是否靜脈置管、是否放療、是否化療、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、D-二聚體等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計分析。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗；將組間變量P ＜0.1 的變量進行多因素二元logistic 回歸分析，計算OR 值及95%CI，確定VTE 的獨立危險因素。全部統計檢驗均為雙側概率檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征

納入213 例患者，男106 例，女107 例；中位年齡為57.2（15～85）歲，＜65 歲者居多，占72.3%（154/213）；所有病例中，非VTE 組105 例，VTE 組108 例。VTE組中，DVT 7 例，PE 100 例，DVT 合并PE 1 例。

2.2 兩組患者臨床特征比較

兩組腫瘤類型、是否放療比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組腫瘤是否進展、是否靜脈置管、是否化療比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.3 兩組患者血液學指標比較

兩組WBC、Hb、PT、D-二聚體比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組PLT 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.4 多因素分析

將組間變量P ＜0.1 的數據納入二元logistic 回歸進行多因素分析，計算OR 值及95%CI，確定VTE的獨立危險因素。放療、腫瘤進展、靜脈置管、PT＞12.8 s、D-二聚體≥1.44 μg/mL 是VTE 發生的獨立影響因素。見表3。

表1 兩組患者臨床特征比較（例）

表2 兩組患者血液學指標比較（例）

3 討論

腫瘤患者合并VTE 的危險因素包括患者因素、腫瘤相關因素和治療相關危險因素[11]三個方面內容。循證醫學分析認為，VTE 風險在特定類型的實體瘤和血液腫瘤患者中更高，放化療以及轉移性疾病等也可增高血栓風險[12]。本研究中，胸部腫瘤的患者更易發生VTE，與國內外報道胸腔內肺癌和食管癌是VTE 的高危因素[1]一致。本研究中放療患者VTE 發生率高，多因素分析也提示兩者獨立相關。目前放療與VTE高發生率的報道還不多見。有報道[13]，宮頸癌放療后可引起下肢深靜脈血栓。其原因可能與放療產生的電離輻射導致血管內皮細胞釋放促凝劑，并且通過影響蛋白C 的激活及其與血栓調節蛋白的相互作用使抗凝系統異常，導致血栓形成[14]。本研究顯示，WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 的VTE 發生率高，NCCN 指南推薦的Khorana 預測VTE 發生風險模型中化療前WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 各計1 分[15]。白細胞本身可能會參與靜脈血栓的形成過程，其增多可促使血栓栓塞[16]。本研究中D-二聚體≥1.44 μg/mL 患者VTE發生率更高，多因素分析也提示兩者獨立相關。文獻報道，D-二聚體與發生VTE 風險增加相關[17-18]，D-二聚體檢測用于診斷DVT 的陽性預測值為31%，一般作為DVT 診斷的排除標準[1]。但維也納腫瘤與血栓形成研究協會通過增加兩個生物標志物（D-二聚體和P-選擇蛋白）形成的Ay 評分系統，其預測能力提高到50%左右[19]。提示D-二聚體在VTE 判斷中的價值。PT縮短提示血液高凝狀態，但本研究中PT 延長患者VTE 發生率更高，多因素分析也提示兩者獨立相關。腫瘤細胞引發的高凝血狀態是VTE 最重要且最具有決定性的因素[20]。但高凝狀態是多種因素引起凝血-抗凝平衡的紊亂，常規凝血檢查在高凝狀態評估中具有一定的局限性[1]。Haltout 等[21]也證實，腫瘤患者的血液高凝狀態可能為VTE 發生的早期線索，常規凝血監測在評估血栓性疾病中效果有限相關。提示凝血功能的指標參考價值不大。在logistic 分析中病情進展是VTE 發生的獨立影響因素。蒲純等[22]的研究顯示，惡性腫瘤合并VTE 患者中，73.6%的患者腫瘤處于進展期。劉燕娥等[10]的結果中，處于腫瘤活動期患者VTE 發生率為16.93%，顯著高于穩定期患者（8.19%）。進展期及轉移期的惡性腫瘤被公認是VTE 的高危因素[23]。靜脈置管也是VTE 發生的獨立影響因素[24]。惡性腫瘤患者本身存在著凝血和纖維蛋白溶解系統紊亂，導管的置入會損傷血管壁、激活凝血和促炎級聯反應，并且與血管壁之間的持續摩擦、導管內液體的不規律流動均可導致內皮細胞的損傷，導致VTE[25]。

表3 213 例腫瘤患者VTE 發生率的多因素分析

綜上所述，本研究是一項回顧性分析，研究中發現，放療、PT＞12.8 s 和D-二聚體≥1.44 μg/mL 在χ2檢驗和二元logistic 回歸分析均提示是腫瘤VTE 發生的獨立危險因素，但經分析后排除PT 延長跟血栓的相關性。提示后續我院預測模型應將放療和D-二聚體納入，建立我院腫瘤患者的VTE 發生風險進行評估表。從而早期識別、預防和治療腫瘤VTE，改善患者生活質量及預后。