原發性閉角型青光眼中西醫病因病機研究概況

鄭麗鳳，吳西西，黎海平

廣西中醫藥大學第一附屬醫院眼科，廣西南寧530023

在古代醫籍中有“五風內障”等的記載，古籍“五風內障”記載的內容與現代青光眼的發病特點和臨床表現極其相似，因此中醫眼科學把青光眼歸屬于“五風內障”之列。現代醫學認為，原發性閉角型青光眼是因已有的異常虹膜構型而導致的虹膜組織機械性阻塞前房角，進而阻滯房水流出，使得眼壓上調的一類青光眼。原發性閉角型青光眼是以視網膜神經節細胞（RGCs）及RGCs軸突丟失為基礎病理，并伴隨有視野特征性的缺損及神經損害的視神經病變。原發性閉角型青光眼發病在年齡、地域、性別、種族方面存在差異化表現，WHO已將其列為第二大致盲眼病，研究顯示，進入2020年，青光眼在全球的人數會上升至7 960萬，失明者達670萬，分布以亞洲區域為主，尤其是在我國患病人數最多見（占47.5%），其中女性患者占比例較高，約為69.5%，原因同正常女性自身前房角解剖結構（偏窄）相關[1]。預計我國到2050年[2]，青光眼的患病率可能將由2020年發病率的2.64%增漲到3.48%的發病率，預計共累及人口可能達到2 516萬人次[3],為國內發生患病最為廣泛的一類青光眼[4],且因種族基因和眼球生理結構的差異[5]，中國人為黃色人種，則以閉角型青光眼多見,其在中老年人群中具有較高的發病率[6]。年齡越大則青光眼發病率越高，兩者呈正相關，因此隨著年齡的增長未來的時間青光眼很可能將成為十分嚴峻的公共衛生問題[7]。目前較多青光眼醫師發現，原發性閉角型青光眼患者中那些眼壓已經得到較好控制的，由于其視網膜神經節細胞的凋亡[8]及視神經纖維的丟失，致使青光眼患者的神經萎縮仍在持續，因此在2006年提出，對青光眼患者診治不能僅僅地局限于眼壓的控制，更應該重視對視神經的有效保護措施上，因此原發性閉角型青光眼無論從病因病機還是治療方法上都存在很大的難題。青光眼最終導致的結果是視神經萎縮，這種情況是不可逆的,因此青光眼致盲后果非常嚴重[9]，因此提高對閉角型青光眼病因病機認識，為其防治提供理論支持，對減輕患者的病痛，改善其生活質量，減輕社會負擔具有重要的意義。

1 西醫病因病機

原發性閉角型青光眼引起眼壓高的因素一般認為是：眼內房水是通過房角這個通道流出，房角一旦發生急性關閉或慢性關閉后，房角的這種關閉狀態使得房水流通不暢，甚至無法流通，因此導致的結果就是眼壓的急性或慢性的升高，長此以往這種高眼壓狀態壓迫視神經，導致視功能受損，嚴重結果可致失明[10]。因此對于原發性閉角型青光眼早診斷、早治療以保護其視功能、挽救視力，致使其不至于發展到后期而導致失明的重要性。PACG（原發性閉角型青光眼）的臨床表現為：在無眼部其他繼發因素的條件下，表現為虹膜形狀改變，如其變厚，甚至堆積后，或是機械性的堵塞前房角，致使房水流通的通道受阻甚至流出通道關閉，致使眼壓急性或慢性升高，壓迫視神經，最終導致視神經缺血缺氧，進而使視功能減退[11]。中國原發性閉角型青光眼的發病機制與國外不同，大部分病例常常是瞳孔阻滯和非瞳孔阻滯兩種或更多種機制共同作用造成的。原發性閉角型青光眼的發生依賴于眼球解剖結構異常、存在促發機制這兩項因素。具體為：①眼球解剖結構異常。原發性閉角型青光眼的眼球有著其特征性的解剖結構即前房較淺（尤其周邊前房），角膜（相對）偏小，晶狀體則相對偏厚偏大 （在年齡增長下顯得更為明顯），房角入口狹窄；眼軸較短，晶狀體位置偏前，晶狀體前表面緊貼虹膜的面積擴張，眼前段狹小的空間擁擠度更甚，使得生理性瞳孔阻滯加劇，導致房水自后房經瞳孔向前房轉移的阻力提高，進而上調后房壓力，由此推動組織較為薄弱的周邊虹膜前移。故導致已狹窄的房角更容易發生關閉堵塞。李中庭等[12]研究認為：前房越淺者其房角關閉風險越大，較淺前房者相比淺深房者青光眼發生率更高。周文炳等[13]研究認為周邊虹膜肥厚、睫狀體前位、虹膜根部附著點靠前等因素是導致房角關閉從而成為發生原發性閉角型青光眼的關鍵因素。②促發機制的存在。原發性閉角型青光眼的發病原因通常建立在內在促發因素或外在促發因素基礎上，包括眼局部的，全身性的；病理性的（或生理性的）。臨床領域情緒波動最常見，易見于全身疾病、過度疲勞、暗室環境、近距離用眼過度等。判斷機制為此類刺激直接（或經由內分泌系統間接）導致眼部植物神經機能失衡，交感-副交感系統失去平衡，導致瞳孔擴大，同時使瞳孔阻滯加劇；也可導致睫狀肌調節痙攣，促使根部虹膜前移；也可導致周邊虹膜與小梁組織形成摩擦，同時受到眼局部血管舒縮機能紊亂，聯合造成狹窄房角堵塞關閉后果，促使青光眼發病。③同時青光眼的發病因素中還存在遺傳因素。青光眼的發病是具有高遺傳異質性，具有明顯的家族聚集性，青光眼的發病有一定的遺傳傾向，遺傳基因是引發青光眼發病的重要因素。劉鑫娜等[14]研究認為在青光眼發病中，OPTN基因的突變起到了十分重要的作用，隨著研究的深入，研究表明許多的突變位點中，E50K的影響最為重要，進一步研究表明OPTN基因的分子的分布、功能、結構、突變等與青光眼致病關系的密切性被逐漸的得到公認。近期諸多研究（含病理對照研究、家系研究等）結果皆顯示，原發性閉角型青光眼發病存在明顯的遺傳傾向。Giannaccare等[15]研究表明與普通人群相比原發性閉角型青光眼患者的兄弟姐妹更易患青光眼，同時相比正常者，在患青光眼的概率原發性閉角型青光眼患者的一級親屬約高出5～8倍，通過對我國展開研，Am-erasinghee等[16]發現，原發性閉角型青光眼患者的兄弟姐妹中50%左右存在房角狹窄的臨床表現，由此證實原發性閉角型青光眼存在一定復雜性，其發病與諸多因素與基因相關，表現出高度的遺傳特異性。雖然大多學者認為遺傳因素不容易被改變，然而全球研究人員嘗試通過諸多途徑挖掘原發性閉角型青光眼的易感基因，旨在進一步認知原發性閉角型青光眼的遺傳學基礎與患者特征，為后續具備有效性、可行性預防與治療方案的制定給予新思路。這些年在人類遺傳學研究直線式發展以及研究技術持續提升的背景下，同原發性閉角型青光眼發病因素相關的遺傳流行病學研究日漸廣泛。在探究其基因組學方面，單核苷酸多態性(SNP)為最為廣泛的一類可遺傳變異。桑景葒等[17]從基因學角度研究發現調控與原發性閉角型青光眼發生相關的4個相關基因和3個易感基因位點，進而影響虹膜、睫狀體等的發育。目前原發性閉角型青光眼的發病機制尚無明確定論，眾多研究認為其致病因素較多，可能由多個環境與基因共同作用導致，無論從宏觀還是微觀的研究難度仍較大[18]。同時在日常生活中認為運動、肥胖、飲酒、吸煙和飲用咖啡、茶等這些相關因素對眼壓的影響密切。部分學者則認為一部分青光眼患者存在不同程度的失眠、焦慮和抑郁的情緒狀態，以上的情緒狀態亦可引起和加重青光眼的病理改變癥狀。另外青光眼的發病、發生及發展與飲食的關系也尤為密切，大量研究發現并證實了青光眼與飲食的密切相關性，因此生活中青光眼患者如果能及時有效地改變不良的飲食習慣，青光眼發生、發作的風險也會明顯降低[19]。

2 中醫病因病機

在中國古代醫籍中青光眼的臨床發病特點與記載的“五風內障”等相關病證描述的大致相同。因此現代中醫眼科學將青光眼歸于“五風內障”范疇。依據原發性閉角型青光眼患者瞳孔形狀的變化、臨床癥候相似度及臨床表現特點可歸結為綠風內障、烏風內障、青風內障、黑風內障與黃風內障之分，有“五風內障”之統稱[20]。原發性閉角型青光眼臨床表現同上述綠風內障、黑風內障類似，前者同原發性閉角型青光眼急性發作期癥狀類似，后者則同慢性原發性閉角型青光眼臨床癥狀類似。《目經大成》中“五風變”篇認為此癥為痰、火、風劇烈交攻，導致頭目突發疼痛，金井先散，接著神水隨某臟而顯色變，本經將其稱為“五風”。《秘傳眼科·龍木論》描述綠風內障發病時伴有頭痛、目痛、偶有惡心嘔吐等癥狀，與現代原發性急性閉角型青光眼在急性發作期的臨床表現非常相似。《龍木論》進一步指出憂郁忿患、陰虛血少及竭勞心思、用意等七情太過等皆可為青風內障者；頭風、痰濕、七情亦可致綠風內障；膽汁虧、腎絡損、真氣耗可致烏風內障；熱攻于眼、腎受風邪亦可致黑風內障。“然無頭風痰氣夾攻者,則無此患”。《證治準繩·雜兵·七竅門》記載該病乃 “痰濕所致，火郁、憂思，忿怒之過。”《外臺秘要·眼疾品類不同候》中有記載文字為“此疾之源,皆從內肝管缺,眼孔不通”，全世界范圍內首次提出眼內結構異常的解剖學特征與原發性閉角型青光眼的發病相關。其主要病機為風火上犯頭目，或合并脾濕生痰、氣郁生火，進而痰火上攻，導致肝郁生火、痰火上侵、肝膽火熾、氣機阻塞、陰（或陽）偏盛等諸多原因[21]，使得氣血紊亂、經脈阻塞、目內玄府閉阻[22-24]、神水積滯、血瘀氣滯、眼孔不通，目中玄府閉塞，神水瘀滯[25]，目系失養發為該病。疾病晚期進入“視瞻昏渺”“青盲”等范疇[26]。綜合以上說明閉角型青光眼患者存在血與水的病理改變。結合臨床表現中醫病因病機歸納總結如下：①邪熱內侵，肝膽火熱過旺，熱極生風，風火侵犯頭目，目內玄府閉塞，神水排出受阻，積于眼內所致；②情志過激，氣郁生火，氣火上侵，目內玄府閉塞，無法順暢排出神水，在目內積滯，由此發病；③脾濕生痰，痰郁生熱，痰火積滯，上侵于目，阻塞玄府，神水滯留目內而致[27]。總結歸納為中醫病因病機認為本病主要與風、火、痰、郁導致目竅不利，瞳神散大，玄府閉塞，眼孔不通，進而神水瘀滯有關。中醫對青光眼的病因病機從最早的認為是肝膽熾熱致病,到現在已經發展為六淫侵犯、臟腑虛實等皆可致病的認知范圍。其辨證方法也從最初的眼部局部辨證擴展到經絡、臟腑、氣血津液等多角度辨證方式。對青光眼的辨證施治、病因病機逐漸完善。隨著中醫、西醫兩者對青光眼病因病機的認識交融,該病的預防與治療已經形成了中藥、針灸、西藥三管齊下相輔相成的局面,取得了較好的治療效果[28]。針對原發性閉角型青光眼病因病機的研究很多僅限于動物實驗和細胞等層面，開發新的、有意義的真正能用于臨床中治療原發性閉角型青光眼的藥物任重而道遠，尋找更多的對對視網膜神經節細胞（RGCs）有保護作用的中藥，挖掘其重要的、有效的活性成分，研究其精確科學配方及機制，研發中藥制劑用于臨床中治療原發性閉角型青光眼，可以為青光眼患者的治療提供更多的有效的干預手段。目前中藥在保護視神經、治療青光眼方面已成為目前研究的重要方面，中醫中藥在治療青光眼方面的確切療效已被大量研究證實及明確，并且目前中西醫結合治療方式及方法已成為目前青光眼治療的主要趨勢及重要手段。中藥除在RGCs（視網膜神經節細胞）的保護方面具有獨特的治療優勢外，同時在降低眼壓、改善其視功能等方面也起到確切的療效及十分良好的作用。通過對大量的動物實驗研究，研究結果表明，中醫中藥能有效地改善青光眼動物模型的視網膜微循環狀態及缺血缺氧狀況、保護視網膜神經節細胞、增強視網膜的抗氧化能力及保護視網膜超微結構。在眾多的臨床試驗、臨床研究方面，治療青光眼常用的中醫中藥飲片、湯劑等包括活血利水、補腎活血、疏肝養血、補腎明目、益氣活血化瘀等。發現這些中藥理法方藥可以有效提高青光眼患者的視力、改善視野、降低眼壓等情況，但以上這些研究試驗尚還缺乏多中心雙盲對照性試驗，因此還需要更多的實驗及理論研究有待完善和證實這些結論的可靠性、可行性及有效性。由于諸多醫家在對青光眼的辨證論治方面和病因病機方面有著不同的見解及認識，因而在治療青光眼方面尚無統一標準，同時在臨床中對青光眼患者的視神經保護方面是較大難題，亟待研究并解決。

3 討論

原發性閉角型青光眼最典型表現是視盤的進行性凹陷性萎縮和視野的特征性缺損，原發性閉角型青光病因主要是與病理性的眼壓升高密切相關，通過對視神經急性或慢性的損害進而損害視覺通路，最終結果就是視覺功能受到不可逆性損害。同時原發性閉角型青光眼(PACG)也是眼科中最為常見的心身疾病之一，與患者的情緒波動有著密切的關系。這是RGCs軸突變性的直接表現，最終各種病理因素共同的作用下導致RGCs的損傷、變性及凋亡。原發性閉角型青光眼發病形勢越來越險峻，發病率逐年增高，此病致盲人數亦不斷增加，而青光眼的治療效果欠佳，預后不良等臨床特點給青光眼患者帶來極大的困擾[29]。原發性閉角型青光眼急性發作是由于眼壓的迅速升高后繼發視網膜神經節細胞（RGCs）凋亡，從而導致視力損傷[30]。但由于青光眼是多因素引起的高致盲性眼病，其發病多具有家族遺傳性，因其主要以進行性視功能損害為特征，因其不可逆性致盲而備受關注，青光眼病防治已經成為國內外民眾越來越關注的話題,嚴重威脅著人類的生存質量，我國原發性閉角型青光眼防治工作形勢仍十分嚴峻[31]。中醫病因病機認為該病主要與風、火、痰、郁導致目竅不利，瞳神散大，玄府閉塞，眼孔不通，進而神水瘀滯有關。中醫強調整體觀念，辨證論治，通過中醫中藥、湯劑、針灸、推拿理療等方法改變機體中醫癥候，調節改變體質，使人體機能協調統一達到陰陽平衡狀態。系統梳理古代文獻有關青光眼相關資料，探尋青光眼發病的內在機制，總結發現青光眼的發病機理、防治思路，為以后我們能在臨床預防及治療青光眼方面提供更多的幫助，提高青光眼的治療效果，降低青光眼患者發病率,進一步提高青光眼患者的生活質量提升具有非常重要的意義。如何進一步挖掘整理古今醫家文獻,并開展研究,對中醫中藥預防及治療青光眼有著十分重要的臨床意義和社會價值。有鑒于此，中醫中藥在青光眼視神經保護中具有很大發展潛力，同時實施中西醫聯合療法，各取所長，有望歸納總結、創新發展出一套更合理、更科學、更有效的保護青光眼患者視神經及治療青光眼患者視神經萎縮的綜合治療方法。應給予關注的一點為：原發性閉角型青光眼在臨床治療上采取使眼壓下調方案其療效上有所不足，近些年通過探究當前中藥、西藥影響青光眼RGCs凋亡與保護機制狀況，由此促進青光眼病情的改善，此在臨床與基礎研究領域已獲得部分證實。目前中醫藥用于青光眼視功能損傷防治相關的基礎與臨床研究逐漸廣泛，然而僅有少量研究涉及青光眼視網膜神經節細胞（RGCs）凋亡與改善的中醫藥方面，尚需更為深入的研究明確其作用機制，這同時為中醫藥與醫學領域工作人員需要攻克的難題。