SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE單項(xiàng)和聯(lián)合檢測(cè)在肺癌的診斷價(jià)值

黃建成，任長松，陳宏斌，鄭錦利，吳水清

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建寧德355000

2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)提示，肺癌是全球新發(fā)病例第二，病死率占居為第一，在我國，均位于榜首[1-2]。因腫瘤早期多無明顯癥狀，待出現(xiàn)癥狀去檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤已增大，甚至轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過治療最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病死率居高不下，有研究顯示，肺癌5年生存率僅為19%[3]。SCLC是一種對(duì)放化療敏感性高，通過體檢早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)治療，有可能達(dá)到治愈可能。早發(fā)現(xiàn)、早診斷肺癌是降低病死率的關(guān)鍵。因血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)有助于SCLC的診斷及鑒別診斷，且具有簡單方便、安全無創(chuàng)、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)[3-5]。該研究回顧性分析2017年10月—2020年4月該院收治的342例肺癌患者，SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)其診斷及鑒別診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

作為肺癌組，患者均經(jīng)胸部CT、痰液脫落細(xì)胞檢查、纖支鏡、肺穿刺或者手術(shù)病理學(xué)檢查確診，臨床分期Ⅰa～Ⅳb期，其中男258例，女84例；年齡30～76歲，平均(61.06±7.71)歲；病理確診為鱗癌患者125例，腺癌患者164例，小細(xì)胞癌患者53例。選擇同期收治的298例肺炎患者作為肺炎組，其中男177例，女121例；年齡32～80歲，平均(59.61±9.28)歲。再選擇同期健康體檢230名作為健康組，男147名，女83名；年齡30～78歲，平均(57.07±9.98)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：肺癌組均經(jīng)臨床及病理組織學(xué)確診，且近1個(gè)月未行放化療等治療。3組均無嚴(yán)重肝腎功能障礙，無精神疾病史，并排除其他類型惡性腫瘤或其他復(fù)雜性疾病。3組受試者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抽取3組受試者清晨空腹靜脈血各5 mL，按照3 500 r/min的速度行5 min離心處理，獲取上清液，保存在-80℃的環(huán)境中待檢，采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定儀器選擇羅氏E601，采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)SCCA進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定儀器選擇深圳全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀MAGLUMI2000，各項(xiàng)血清值參考區(qū)間為SCCA＜2.5 μg/L，Pro-GRP≤45 pg/mL，CYFRA21-1＜3.3 ng/mL，NSE＜16.3 ng/mL。若測(cè)定值高出以上各項(xiàng)指標(biāo)參考范圍，則可以將其判定為陽性。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比肺癌組、肺炎組、健康組3組患者SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達(dá)水平，同時(shí)分析肺癌各亞組患者SCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)（W檢驗(yàn)）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，腫瘤標(biāo)志物數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布，因此計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25~P75）表示，多個(gè)獨(dú)立樣本間的比較用Kruskall-Walli H檢驗(yàn)，兩個(gè)獨(dú)立樣本間的比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。對(duì)各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，通過Logistic擬合回歸構(gòu)建回歸模型，繪制受試者工作特征曲線（ROC）。率的比較，用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者血清中各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較

用非參數(shù)Kruskall-Walli H檢驗(yàn)進(jìn)行多個(gè)獨(dú)立樣本比較，肺癌組血清中SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達(dá)水平均高于肺炎組及健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=94.865、45.458、343.571、94.004，P＜0.001）。見表1。

表1 3組SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1及NSE指標(biāo)水平比較[M(P25~P75)]

表2不同病理類型受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25-P75)]

2.2 不同病理組織類型血清中各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較

用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較分析，SCCA、CYFRA21-1在鱗癌與腺癌、SCLC組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-7.310、-5.616、-5.275、-5.306，P＜0.001）；而在腺癌與小細(xì)胞肺癌中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.417；-1.792，P＞0.05）。pro-GRP、NSE在SCLC與鱗癌、腺癌組比較中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-6.816、-7.557、-6.125、-7.195，P＜0.001）；而在鱗癌與腺癌組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.142、-1.584，P＞0.05）。見表2。

2.3 4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型肺癌中的陽性檢出率比較

NSE、pro-GRP在小細(xì)胞肺癌陽性檢出率較高，CYFRA21-1、SCCA在肺鱗癌陽性檢出率較高，分別與其他兩種病理組織學(xué)類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表3。

表3 4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在肺癌不同病理組織類型中陽性檢出率比較[n（%）]

2.4 腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)獨(dú)立檢測(cè)與4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)(定義只要其中一項(xiàng)指標(biāo)陽性，則認(rèn)定為陽性)對(duì)肺癌的診斷效果對(duì)比

分為兩組，肺癌組，混合組（肺炎組+健康組）組成，繪制ROC曲線進(jìn)行。結(jié)果顯示，SCCA診斷肺癌AUC為0.688，標(biāo)準(zhǔn)誤0.018，與0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），95%CI為（0.654～0.722）；pro-GRP診斷肺癌的AUC為0.632，標(biāo)準(zhǔn)誤0.020，與0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），95%CI為（0.593～0.671）；CYFRA21-1診斷肺癌的AUC為0.859，標(biāo)準(zhǔn)誤0.014，與0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），95%CI為（0.832～0.886）；NSE診斷肺癌的AUC為0.674，標(biāo)準(zhǔn)誤0.020，與0.5比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001），95%CI為 （0.635～0.714）；聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為88.01%，特異度為99.43%，AUC為0.866，標(biāo)準(zhǔn)誤0.014，與0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），95%CI為（0.840～0.893），均提示可用于肺癌診斷。其中聯(lián)合檢測(cè)的約登指數(shù)、靈敏度、特異度及AUC均高于單項(xiàng)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1、表4。

圖1 單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)與4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的ROC工作曲線

表4單項(xiàng)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物與4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)肺癌的診斷效能

3 討論

肺癌是臨床最常見的腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率排名第一。在我國，早期肺癌發(fā)現(xiàn)率低，80%以上發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且化療效果較差，導(dǎo)致5年生存率低，因此怎樣提高肺癌的早期診斷率，降低漏診率，提高5年生存率，延長患者生命、減輕醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)等非常重要。血清檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物能夠有效提高肺癌診斷率，具有安全無創(chuàng)、簡單方便、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。

SCCA是從宮頸癌組織分離出來的糖蛋白，可用于肺鱗癌、宮頸癌、食管鱗癌等診斷。該研究結(jié)果顯示對(duì)肺癌診斷的特異度高達(dá)88.07%，對(duì)肺鱗癌陽性檢出率較高59.20%，高于肺腺癌及小細(xì)胞肺癌（P＜0.05），與安寧等[6]、趙莉等[7]報(bào)道基本一致。CYFRA21-1是血清細(xì)胞角蛋白19片段，當(dāng)癌細(xì)胞溶解或者壞死后釋放入血，近年來廣泛用于非小細(xì)胞肺癌診斷[12]。該研究結(jié)果顯示診斷肺癌靈敏度81.29%，對(duì)肺鱗癌陽性檢測(cè)率達(dá)92.00%，明顯高于另兩種病理組織類型。綜上提示SCCA、CYFRA21-1可有助于臨床上肺鱗癌的診斷。在肺腺癌陽性檢測(cè)率，CYFRA21-1高于Pro-GRP、NSE、SCCA，可達(dá)到76.83%。

GRP最早是在豬胃中發(fā)現(xiàn)的胃腸激素，存在于哺乳動(dòng)物胃腸、腦、肺組織中，通過細(xì)胞相互作用及自分泌，參與腫瘤的生長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[8]，因GRP在血清中難以檢測(cè)及不穩(wěn)定因素，故研究出Pro-GRP作為腫瘤標(biāo)記物檢側(cè)。該研究結(jié)果顯示，小細(xì)胞癌中Pro-GRP指標(biāo)水平、陽性預(yù)測(cè)率（88.68%）遠(yuǎn)高于腺癌及鱗癌，對(duì)小細(xì)胞肺癌診斷價(jià)值高，同國內(nèi)研究結(jié)果較一致[9-11]。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元中特有的一種酸性蛋白酶，可作為小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志。該研究顯示診斷肺癌靈敏度49.71%，雖然較低，但特異度高，且對(duì)小細(xì)胞癌陽性檢出率高達(dá)83.02%，與Yang QX等[13]、丁運(yùn)生等[14]等報(bào)道較一致。肺癌組患者血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE水平均顯著高于肺炎組及健康組(P＜0.001),與黃芳等[15]、羅文娟等[16]等報(bào)道一致。聯(lián)合檢測(cè)的約登指數(shù)0.8744，靈敏度為88.01%，特異度為99.43%，陽性預(yù)測(cè)值99.01%，準(zhǔn)確率94.94%，AUC為0.866，均高于單項(xiàng)檢測(cè) （P＜0.05），同其他相關(guān)研究結(jié)果一致[9,17-18]。

綜上所述，血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE在肺癌中表達(dá)水平明顯高于肺炎及健康組，SCCA、CYFRA21-1有助于肺鱗癌診斷，pro-GRP、NSE有助于小細(xì)胞肺癌診斷。但單獨(dú)檢測(cè)的約登指數(shù)、AUC有所局限，而4種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高肺癌診斷率，降低非肺癌患者誤診率，更有助于臨床診治。