纖維蛋白原在產后出血中的臨床應用研究進展

蔣一逍，李力，劉宿，古星，朱大偉，黃暢曉，鄒燕珂

陸軍軍醫大學大坪醫院/陸軍特色醫學中心產科，400010 重慶

產后出血(postpartum hemorrhage，PPH)是一種常見的分娩并發癥，通常指胎兒經陰道娩出后24 h內出血>500 ml或剖宮產后出血>1000 ml[1-3]。根據BJOG指南(2017)，產后出血可分為少量產后出血(500～1000 ml)與大量產后出血(>1000 ml)，大量產后出血又可被細分為中等產后出血(1001～2000 ml)與嚴重產后出血(>2000 ml)[4]。嚴重產后出血易導致失血性休克、彌漫性血管內凝血等嚴重并發癥，危及產婦生命。近年來，產后出血發生率在世界各地均有上升趨勢。流行病學調查顯示，進入21世紀以來，產后出血的發生率從1.9‰升高至4.2‰，是目前全世界產婦死亡的主要原因[5-7]。產后出血的原因較多，包括子宮收縮乏力、軟產道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙等，這些因素可合并存在，也可互為因果，發生機制也不相同。早期發現和預防產后出血是產科臨床工作的重點。因此，在各級醫院如何及時采取簡單有效的方法預測產后出血的發生，采用何種實驗室檢查來指導產后出血的治療十分重要[8-10]。

現階段認為，凝血功能紊亂是導致產后出血的重要原因之一。妊娠時期母體凝血功能發生了顯著的變化，在促凝物質濃度升高的同時還存在抗凝物質的減少，從而使孕婦處于高凝狀態[11]。然而，部分患者由于血液稀釋、凝血功能紊亂等原因導致的產前凝血功能下降及產后失血導致的凝血因子流失，增加了發生嚴重產后出血甚至產后彌漫性血管內凝血的風險[12]。相關研究發現，有產后出血與無產后出血的患者血漿部分凝血物質含量存在差異[13-14]。進一步研究發現，發生嚴重產后出血的患者血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)水平低于正常及無嚴重產后出血的患者，且血漿纖維蛋白原水平與出血量相關[15-16]。因此，測定血漿FIB水平有助于預判嚴重產后出血的發生，且對預估產后出血量有一定價值。

1 妊娠期血液及凝血功能的改變

為了適應妊娠及分娩，妊娠期女性體內各系統的精細調控發生了改變。其中，血液系統的變化較為明顯，妊娠早期血容量即開始增加，從而出現稀釋性貧血，晚期時則因各種凝血因子濃度的改變而處于高凝狀態[17-18]。孕婦的生理變化是妊娠及分娩所必需的，但此變化也更容易使孕婦罹患子癇前期、特發性血小板減少性紫癜、產后出血等妊娠及分娩并發癥[18-19]。

1.1 血容量增加與稀釋性貧血 由于胎兒生長以及子宮和乳腺增生的需要，妊娠早期血容量即上升，且血漿增多的比例高于血紅蛋白，因此，妊娠期女性易出現稀釋性貧血，但其發生時間及嚴重程度在不同種族人群中略有不同。一項針對中國女性妊娠期生化及血液參數的研究發現，與成年未孕女性(110～160 g/L)比較，孕婦在妊娠前3個月的血紅蛋白(100～143 g/L，平均值128 g/L)明顯下降，在妊娠最后3個月進一步下降(83～136 g/L，平均值112 g/L)，且有32.4%的孕婦血紅蛋白低于正常值下限[20]。與歐洲國家的同類研究比較，中國女性在妊娠期的血紅蛋白水平下降更明顯，更容易發生稀釋性貧血[20-22]。

妊娠期稀釋性貧血可增加產后出血的發生風險，尤其是胎兒娩出后短時間內的迅速出血。有研究發現，分娩前血紅蛋白<90 g/L的孕婦在分娩期的出血量明顯高于無貧血的孕婦，并指出這可能與貧血導致子宮平滑肌收縮功能下降進而引起子宮收縮乏力有關[21]。可見，妊娠期稀釋性貧血是產后出血的危險因素之一。

1.2 妊娠期凝血功能的生理變化 女性在妊娠期各項凝血參數均發生了明顯變化。血漿內FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅫ等促凝物質及FIB升高，同時抗凝物質FⅪ、FⅩⅢ、肝素、活性蛋白C減少，從而導致孕晚期及分娩期血液處于高凝狀態，有助于降低分娩期間發生大出血的風險[17-20]。妊娠期的凝血功能變化非常復雜，且個體間的差異較大，目前不同孕周各項凝血指標的正常值范圍尚未形成共識。綜合不同國家的研究結果，活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)在妊娠早期與晚期無明顯改變，凝血酶時間(TT)在妊娠早期及晚期出現輕度下降，而FIB及D-二聚體在妊娠期呈進行性升高[21-23]。

1.3 凝血功能紊亂與產后出血 妊娠期凝血功能出現輕微紊亂即可導致諸多孕期并發癥，產后出血是較常見的一種分娩并發癥。多項研究結果顯示，在產后出血患者中，存在凝血功能障礙者占25%～60%[12,14]。分娩時即存在的凝血功能紊亂以及大出血導致的凝血功能失調均可能增加嚴重產后出血的發生風險。可能導致凝血功能紊亂的基礎疾病包括特發性血小板減少性紫癜、子癇前期、高脂血癥、肝炎、肝硬化等。相比之下，出血導致的凝血物質消耗所引起的繼發性凝血功能紊亂是加重產后出血嚴重程度及引起嚴重并發癥更重要的因素。發生產后出血時，血液流失伴隨著血小板、FIB等促凝物質大量消耗，導致凝血功能低下而進一步加重產后出血，嚴重時可導致失血性休克、彌漫性血管內凝血等嚴重并發癥，危及產婦生命[24]。

傳統的凝血功能檢查包括APTT、PT、TT、血漿D-二聚體測定及FIB定量等，但這些常規檢查的特異性不強，假陽性率、假陰性率高，靈敏度也較低[25]。因此，部分凝血功能檢查正常的孕婦仍然在分娩時發生了伴隨凝血功能紊亂的產后出血，且許多常規檢查結果等待時間較長，從而限制了其在嚴重產后出血評估中的應用。

2 FIB與產后出血的關系

FIB是參與生理性血液凝固的重要組成部分，其血漿水平過高或過低均會導致凝血功能紊亂。未孕狀態下，血漿FIB正常水平為3～4 g/L，而妊娠時血漿FIB水平可提升至4～6 g/L[26]。FIB是參與血液凝固最終階段最重要的凝血物質之一，其水平低下可能導致或加重各種出血性疾病，包括產后出血。產婦在孕期的血液稀釋、產后出血引起的凝血因子稀釋及大量消耗是導致低FIB血癥的主要原因。已有多項研究證實，嚴重產后出血的產婦在妊娠期間血漿FIB水平明顯低于正常水平，且血漿FIB水平與產后出血的失血量及發展進程密切相關[27-28]。隨著實驗室和臨床研究的進一步深入，以及各種快速準確的血漿FIB檢測方法的臨床應用，血漿FIB被認為是一個可用于臨床預判嚴重產后出血并有效評估其嚴重程度的潛在指標[29]。

2.1 FIB對嚴重產后出血的預判價值 針對產后出血孕婦凝血功能的研究測定了各項凝血指標，并分析了這些凝血指標在產后出血進展中的變化情況。其中，英國一項針對18 501名產婦的研究發現，血紅蛋白在發生嚴重產后出血時平均下降了35 g/L，但血紅蛋白下降的數值與失血量并無明顯關系，推測這與產婦血液濃縮、大量輸血輸液等多項因素有關[21]。此外，該研究中的PT及APTT中位值在大部分發生嚴重產后出血的產婦中仍處于正常范圍，雖然在失血量>1500 ml時有所升高(PT升高比例為12.5%，APTT為22.0%)，但其升高幅度與失血量及是否需要輸注紅細胞治療幾乎不相關。然而，在發生需要輸注紅細胞的嚴重產后出血時產婦的血漿FIB平均值僅為3.3 g/L，明顯低于健康產婦的4.1 g/L，同時其下降程度隨失血量的增加而增多；但部分患者在失血量較少(<1000 ml)時也會出現FIB水平的明顯變化[21,25]。當需輸注>4 U的紅細胞時血漿FIB將下降至2.2 g/L。另一方面，當發現PT、APTT等指標出現異常時，產后出血往往已經進入較為嚴重的階段，此時相當一部分產婦已經接受了輸血治療或有創治療[30]。由此可見，血紅蛋白、PT、APTT等指標對評估產后出血量的價值有限，而FIB的動態變化是反映凝血功能較為敏感的指標。

2.2 FIB對產后出血嚴重程度的評估作用 產后出血與嚴重產后出血被認為是同一種疾病的不同階段，嚴重產后出血發病原因更為復雜，檢查及治療更加困難[4-5]。許多研究證實，產后血漿FIB水平下降可增加產后出血的風險，并推薦在疑似患者或產后出血早期測定血漿FIB水平并動態觀察其變化趨勢以預防嚴重產后出血。Collis等[31]在研究有無嚴重產后出血患者凝血物質水平的差異時發現，在FIB、血小板數量、FⅡ、FⅤ、D-二聚體、蛋白C抗原等多種反映凝血功能的指標中，無嚴重產后出血組的血漿FIB水平基本保持穩定，但嚴重產后出血組血漿FIB最初4 h即開始持續下降，是唯一隨著失血量的增加而明顯下降且不受其他因素影響的指標。此外，有研究發現，在診斷產后出血的首次檢測中，嚴重產后出血產婦的血漿FIB水平已下降至3.3 g/L；當血漿FIB>3.0 g/L時，發生>2500 ml失血的概率極低；當FIB水平在2.0～2.9 g/L時，失血>2500 ml的可能性較大；而當FIB<2.0 g/L時，進展為嚴重產后出血的陽性預測值高達100%[21]。一項納入738例產后出血患者的調查發現，發生嚴重產后出血(指存在以下情況中的任意一種：血紅蛋白下降>40.0 g/L；輸注濃縮紅細胞；緊急外科手術；獲得加強監護；死亡)時FIB平均值為3.4 g/L，而無嚴重產后出血時則為4.2 g/L。同時，與FIB>3.0 g/L比較，FIB水平在2.0～2.9 g/L與<2.0 g/L者發生嚴重產后出血的校正OR值分別為1.90及11.99[32]。目前，采用凝血酶比濁法(Clauss法)測定FIB可在10～20 min內獲得結果，在所有凝血功能檢測中最為快速。更重要的是，FIB作為產后出血的獨立預測因子，在發生產后出血時不受血紅蛋白含量、凝血因子及分娩方式等其他因素的影響[21,32]。因此，測定血漿FIB水平是一種快速、精確評估產后出血嚴重程度的方法，可為救治產后出血提供參考。

失血量是評估產后出血嚴重程度以及決定其治療方案的重要指標。目前，“目測法”是各級醫療機構判斷產后出血量的主要方法之一，但準確率不高且十分依賴產科醫師的個人經驗。國外既往研究發現，不同程度的出血量所測得的FIB水平不同，當失血量<2000 ml時，FIB水平為4 g/L；失血量為2500 ml時，FIB水平為3 g/L；當失血量>4000 ml時，FIB水平則<2 g/L[21]。但是，目前國內外對產后出血失血量與FIB水平的關系并未達成共識，可能是由于不同研究中患者種族、檢測手段及時間不一致等原因所致。

目前，對產前FIB水平預測產后出血價值的認識仍有待提高。近期研究顯示，在合并HELLP綜合征(溶血、肝功能損傷、血小板低下)的產婦中，發生產后出血者的產前FIB水平明顯低于未發生產后出血者，提示產前FIB是預測HELLP綜合征患者發生產后出血的獨立危險因素[33]。因此，產前及產后密切監測FIB水平對于預判產后出血以及早期階段產后出血量的精確評估均有一定價值。

3 FIB在產后出血中的臨床應用

現階段尚缺乏產后出血凝血功能紊亂檢測及干預的完善指南，產后出血的治療主要依賴產科醫師對出血量的主觀判斷。隨著FIB對產后出血評估價值的進一步明確，越來越多的醫療及研究機構在產后出血的臨床治療中開始動態測定血漿FIB，以指導產后出血的凝血功能管理及治療[34]。同時，在臨床實踐中處理大量產后出血導致的失血性休克時，重視監測并積極糾正凝血功能紊亂，可有效減少患者的失血量及血制品輸注量。

目前，我國各級醫院在臨床工作中極少將血漿FIB作為評估產后出血風險、判斷產婦凝血功能情況的重要指標，分析可能的原因主要有以下幾點：(1)缺乏足夠的實驗證據，在臨床工作中如何運用FIB早期診斷并指導產后出血的治療尚不明確。不同國家的多中心聯合研究是獲取一致結論并制定有關FIB在臨床工作中應用指南的關鍵。同時，現階段尚無中國人群的類似研究，對不同種族產婦血漿FIB的差異也未進行分析。(2)缺乏產前與產后FIB對比的相關研究。目前的研究集中于發生產后出血時FIB的情況，但部分發生產后出血的孕婦在產前即存在血漿FIB水平較低的情況，尚缺乏產前FIB水平與產后出血發生風險關系的研究。(3)我國醫療機構尚缺乏針對產后出血患者進行FIB快速檢測的有效手段。

3.1 FIB的快速檢測手段 在法國、澳大利亞、日本等發達國家，FIB的快速檢測已應用于臨床，其方法包括Clauss法、黏彈性測試等，被稱為即時檢驗(point-of-care testing，POCT)[35]。POCT現在已用于快速檢測FIB水平以評估產婦凝血功能并指導進一步的診斷及治療，其中，Clauss法可快速準確測定血漿FIB水平。有研究發現，當產前血漿FIB水平<2 g/L時預示著可能發生嚴重的產后出血[15-16]。然而，此數值并不是絕對的，相當一部分產前血漿FIB水平>2 g/L的產婦也有進展為嚴重產后出血的風險，因此需結合臨床實際情況加以評估[36]。

威脅產婦生命的嚴重產后出血發展迅速，快速而準確地測定血漿FIB水平及功能對有效評估產婦凝血功能并采取有效手段遏制產后出血十分重要。近年來，血栓彈力描記圖中對功能性FIB的測定已批準上市，床旁定量檢測FIB功能得以實現。血栓彈力描記圖包括血栓彈力圖(TEG)及旋轉式血栓彈力圖(ROTEM)。Clauss法及血栓彈力描記圖測定均為快速而準確的FIB測定方法，可在10 min內獲得結果。TEG可用于檢測血小板的功能，同時也可檢測FIB活性。但相比較而言，TEG在產后出血檢測方面或許存在一定的偏差，ROTEM對凝血功能的測定更加精確，而Clauss法檢測儀器的床旁移動及基層推廣有一定難度，因此，上述方法在產后出血評估中的作用仍有待進一步研究確定[37-40]。

3.2 產后出血中的FIB治療 在產后出血的治療方面，提高FIB含量是糾正凝血功能紊亂的重要措施。目前，治療產后出血凝血功能紊亂最重要的手段是輸注新鮮冰凍血漿[41]。然而，新鮮冰凍血漿存在的明顯缺點限制了其治療效果：新鮮冰凍血漿中FIB含量一般為2～4 g/L，低于產婦正常血漿FIB含量；新鮮冰凍血漿使用前的準備時間過長，對于快速大量出血的產婦非常不利。研究表明，針對低FIB血癥的孕產婦，使用FIB濃縮物置換可將FIB含量提升至正常水平，并可減少失血量，以及濃縮紅細胞、血小板等血制品的輸注量[41-43]。

雖然血漿FIB有望成為指導冷沉淀、新鮮冰凍血漿等血液制品輸注的指標，但目前并未見相關研究確定在產后出血進展至何種程度時輸注FIB濃縮物，且盲目提升FIB水平可能會加重血液高凝狀態并增加血栓形成的風險。Wikkels?等[28]研究發現，FIB水平正常(平均4.5 g/L)的產婦提前輸注26 mg/kg的FIB對產后出血的結局無明顯影響。另一項雙盲隨機試驗發現，針對發生產后出血且FIB指標正常(或Fibtem A5>15 mm)的產婦輸注濃縮FIB并不能改善預后；同時該研究還指出，FIB水平>2 g/L(或Fibtem A4>12 mm)的產婦無需置換FIB[27]。

4 總結與展望

近年來，FIB與產后出血的關系越來越受到關注，血漿FIB有望成為一種可用于評估產后出血嚴重程度及預判出血量的客觀指標，其水平<3 g/L預示著產后出血量有超過2500 ml的風險，而<2 g/L時嚴重產后出血的發生率達100%。血漿FIB是唯一不受其他因素影響的生物標志物，可快速精確地預判嚴重產后出血，有助于指導治療。POCT可準確快速地測定血漿FIB，有望成為一種快速、客觀地評估出血量的方式，并可指導冷沉淀、新鮮冰凍血漿等血液制品的輸注。然而，由于不同國家人群存在種族、產婦生理狀況等方面的差異，血漿FIB水平用于產后出血量等重要指標的精確評估，指導產后出血時凝血功能的管理等實際應用仍有待進一步論證并制定指南。產后出血導致的各種并發癥從本質上來說可歸為失血性休克的不同類型。因此，如何快速、簡便地判斷患者或傷員的凝血狀態，盡快確定診斷并采取有效的干預手段，值得各個學科進行聯合研究。