脂肪肝診斷標準的變更對心血管疾病風險分層管理的價值分析

吳婉雯，李曉偉，崔立紅*

1南方醫科大學第二臨床醫學院，廣州 510280；2解放軍總醫院第六醫學中心消化內科，北京 100048

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是臨床常見的慢性肝臟疾病[1]，其診斷須排除過度乙醇攝入、病毒感染、藥物等可導致脂肪肝病變的因素及其他慢性肝病[2]。2020年初，國際專家小組將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，定義為系統性代謝紊亂累及肝臟的表現，并將診斷標準由既往的“排除性”診斷更改為“肯定性”診斷，以影像學、血液生物標志物或病理活檢診斷的肝脂肪變為基礎，合并存在超重、2型糖尿病(T2DM)或代謝功能障礙即可診斷MAFLD[3]。目前尚缺乏論證該診斷標準變更在心血管風險分層管理方面價值的臨床研究。本研究分別采用NAFLD與MAFLD標準對脂肪肝患者進行診斷，旨在探討MAFLD診斷標準變更后患病人群的差異及該診斷標準變更的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月－2020年9月解放軍總醫院第六醫學中心消化內科收治的脂肪肝患者234例，均經超聲檢查確診。符合NAFLD診斷標準的患者157例作為NAFLD組，符合MAFLD診斷標準的患者213例作為MAFLD組。本研究經本院倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 脂肪肝診斷標準 以《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年版)》[2]為依據行腹部超聲診斷，符合以下兩點即可診斷為脂肪肝：(1)肝臟近場回聲增強；(2)肝內管道結構不清；(3)肝臟遠場回聲減弱。所有超聲檢查均由我院工作經驗5年以上的同一位超聲醫師完成。

1.2.2 NAFLD診斷標準 行肝臟影像學或肝臟活檢，診斷結果符合肝脂肪變，并除外酒精性肝病、病毒性肝病及藥物性肝病等可導致肝脂肪變的疾病[4]。

1.2.3 MAFLD診斷標準 以影像學、肝臟活檢或血清標志物診斷脂肪肝為基礎，并符合以下三項中的任意一項：超重/肥胖[體重指數(BMI)＞23 kg/m2]、T2DM、代謝功能障礙，即可診斷為MAFLD[3]。代謝功能障礙需符合至少兩項下列代謝異常風險因素：(1)腰圍男性≥90 cm，女性≥80 cm；(2)血壓≥130/85 mmHg或正接受特異性藥物治療；(3)血漿三酰甘油≥1.70 mmol/L或正接受特異性藥物治療；(4)血漿高密度脂蛋白膽固醇男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L或正接受特異性藥物治療；(5)糖尿病前期：空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%；(6)穩態模型評估胰島素抵抗指數≥2.5；(7)血漿超敏C反應蛋白>2 mg/L。

1.3 觀察指標 (1)人體學指標：性別、年齡、BMI；(2)慢性疾病病史：T2DM、高血壓病史；(3)肝功能相關指標：谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、白蛋白、前白蛋白；(4)血脂相關指標：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；(5)其他血清學指標：血紅蛋白、血小板、血尿酸、血尿素、膽汁酸、空腹血糖；(6)非酒精性脂肪肝纖維化評分(nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS)：當NFS<-1.455時，對排除肝纖維化有較高的陰性預測值，可認為無肝纖維化。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以或M(Q1，Q3)表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NAFLD組與MAFLD組一般資料比較 兩組年齡差異無統計學意義(P＞0.05)。NAFLD組男性、高血壓、T2DM患者比例及BMI低于MAFLD組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 NAFLD組與MAFLD組實驗室指標比較NAFLD組的ALT、AST、GGT、TG、TC、LDL-C及血紅蛋白水平低于MAFLD組，HDL-C水平高于MAFLD組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組的ALP、前白蛋白、白蛋白、血小板、尿素、尿酸、膽汁酸、空腹血糖水平及無肝纖維化比例差異無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 NAFLD組與MAFLD組一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between NAFLD and MAFLD patients

2.3 符合與不符合MAFLD診斷標準的NAFLD患者臨床資料比較 NAFLD組157例中，有136例(86.6%)同時滿足MAFLD的診斷標準。符合MAFLD組中合并高血壓、T2DM的比例高于不符合MAFLD組[高血壓：50(36.8%)vs. 0(0%)，χ2=11.328，P＜0.0 0 1；T 2 D M：3 7(2 7.2%)vs. 1(4.8%)，χ2=4.995，P=0.027]，差異均有統計學意義。

2.4 合并與不合并T2DM的MAFLD組患者臨床資料比較 MAFLD組213例患者中，合并T2DM 75例，不合并T2DM 138例。合并T2DM組中高血壓患者比例及ALT、AST、GGT、ALP水平均高于不合并T2DM組，無肝纖維化比例低于不合并T2DM組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組年齡、性別及BMI水平差異無統計學意義(P＞0.05)(表2)。

表2 合并與不合并T2DM的MAFLD患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between MAFLD patients with or without T2DM

2.5 合并與不合并飲酒的MAFLD患者臨床資料比較 MAFLD組213例患者中，飲酒70例，不飲酒143例。飲酒組的年齡小于不飲酒組，男性、高血壓、T2DM比例及BMI、ALT、AST、GGT、前白蛋白、TG、TC、LDL-C、血紅蛋白、尿酸、空腹血糖水平高于不飲酒組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組ALP、白蛋白、HDL-C、血小板、尿素、膽汁酸及無肝纖維化比例差異無統計學意義(P＞0.05)(表3)。

表3 飲酒與不飲酒的MAFLD患者臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical characteristics between drinking and non-drinking patients in MAFLD group

3 討 論

1980年，一種病理特征類似酒精性肝病，但臨床表現及實驗室檢查結果存在差異的疾病被正式命名為NAFLD。這一疾病無論從命名還是診斷標準都強調了須排除酒精所致肝脂肪變的情況。隨著醫學的發展，NAFLD逐漸被認為是一種高度異質性的疾病，其疾病進程受遺傳、性別、酒精、代謝狀態、腸道菌群等多種因素影響[5]。目前關于NAFLD的發病機制有多種學說，如“二次打擊”“多重損傷模型”等[6]，但胰島素抵抗在其發病機制中起核心作用，與代謝綜合征相同[7]。而且，越來越多的研究認為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現[7]。這為NAFLD的診斷變更為MAFLD提供了理論依據。

《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年版)》[2]將NAFLD定義為一種與胰島素抵抗、遺傳因素相關的代謝應激性肝損傷，其診斷標準僅須除外其他一切可致肝脂肪變的病因，這相當于排除了多個病因共同作用致肝脂肪變的現象。但在臨床上，多個病因共存致肝脂肪變的現象是常見的。多項流行病學研究發現，肥胖合并過量飲酒人群肝脂肪變的患病率高于過量飲酒人群脂肪肝的患病率[8-9]；在慢性乙型肝炎患者中，NAFLD患病率達29.6%[10]。因此，再沿用“排除性”診斷標準很容易忽略“NAFLD”這一危險因素在其他肝病中所起到的作用，不利于臨床醫師對患者進行管理。

更新的“肯定性”M A F L D 診斷標準能較好地避免上述“漏診”情況發生。本研究選取超聲診斷為脂肪肝的患者2 3 4 例，其中診斷為NAFLD者占67.1%(157/234)，診斷為MAFLD者占91.0%(213/234)，這是因為更新診斷標準后，MAFLD組內有一部分患者合并存在酒精性肝病及病毒性肝病等肝臟疾病。MAFLD組的轉氨酶及轉肽酶水平高于NAFLD組，是因為MAFLD組患者存在至少一項的肝損病因，如合并酒精性脂肪性肝病時，酒精可作為“二次打擊”通過加重肝細胞脂質蓄積、激活細胞死亡途徑等來促進NAFLD的肝細胞損傷[11-12]；在MAFLD合并慢性乙型肝炎時，有研究者提出“雙重打擊理論”，即乙肝病毒為損傷肝細胞的“第一擊”，NAFLD為加重肝細胞損傷，導致進行性肝炎、肝纖維化的“第二擊”[13]。有研究發現非酒精性脂肪肝是心血管疾病發展的獨立危險因素[14]。血紅蛋白是鐵代謝的指標之一[15]，也是預測心血管疾病發生、發展的指標之一[16]。鐵代謝可直接或間接地影響脂質代謝[15]；增多的血紅蛋白可通過改變血流動力學來減少肌肉對葡萄糖的攝取，加重胰島素抵抗[17]，并對血管結構造成影響[16]。本研究發現M A F L D 組血紅蛋白水平與NAFLD組比較升高，結合上述文獻提示變更后的診斷標準更能突出代謝障礙的脂肪肝人群具有較高的心血管疾病風險。

對于肥胖這一診斷標準，已有流行病學研究表明，NAFLD患病率的增高與普通人群中BMI和肥胖率的增高呈平行發展[18]，而且不同肥胖程度NAFLD患者的肝組織病理改變的嚴重程度也不同[19-20]。但并非所有的NAFLD患者都合并代謝綜合征，本研究發現在NAFLD組的157例患者中，有21例(13.3%)不符合MAFLD的診斷標準，但因為樣本量較少，所以未比較符合MAFLD組與不符合MAFLD組患者的血清學指標。此前，有學者通過病例對照研究發現合并代謝綜合征的NAFLD患者罹患心血管疾病的風險較高，而未合并代謝綜合征的NAFLD患者并發癥的發生風險與健康對照組相似[21]。此類患者的BMI處于正常范圍，稱為瘦型脂肪肝。瘦型脂肪肝的發病機制與遺傳易感性有關，如Patatin樣磷脂酶域蛋白3(Patatin like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3)基因多態性改變可引起獨特的膽汁酸、腸道菌群及代謝特征[22]。Weinberg等[23]發現此類患者出現肝硬化、心血管疾病及代謝異常等合并癥的比例較肥胖型脂肪肝患者低，且其發生非酒精性脂肪肝炎的概率也較低[24]。因此對此類患者采取的管理方法應與合并代謝綜合征的NAFLD患者有所不同。

胰島素抵抗是NAFLD與T2DM共有的關鍵病理機制，提示NAFLD與T2DM之間可能存在密切聯系[25-26]。在流行病學方面，NAFLD患者罹患T2DM的風險是一般人群的2.2倍[27]，T2DM患者合并NAFLD的風險也增加。有研究指出，T2DM是NAFLD進展至晚期肝病的獨立危險因素[28]。Adams等[29]通過肝臟活檢證實，T2DM會加快NAFLD患者肝纖維化的進展。本研究發現，MAFLD合并T2DM組的轉氨酶、轉肽酶及堿性磷酸酶水平高于不合并T2DM組，無肝纖維化的比例低于不合并T2DM組。這是因為NAFLD合并T2DM時胰島素抵抗加重，導致機體出現胰島素促進脂肪生成而胰島素抑制糖異生能力下降的情況；另外，胰島素抵抗可使循環中游離脂肪酸增加，刺激肝臟攝取，從而促進肝臟脂肪的累積，加重NAFLD[30]。因此，脂肪肝的獨立危險因素T2DM成為MAFLD的診斷標準之一。本研究發現，MAFLD組中合并T2DM的比例高于NAFLD組，差異有統計學意義，但兩組的空腹血糖水平差異無統計學意義，可能是T2DM患者長期服用降糖藥物所致。

NAFLD的診斷標準一直沿用排除性診斷，對乙醇的攝入量有明確的規定，但在臨床中難以對患者乙醇攝入情況進行量化評估，因此出現“應酬性飲酒”或“少量飲酒”等定義含糊的表達。此外，NAFLD的排除性診斷否認了乙醇為脂肪肝疾病進展的危險因素。酒精性肝病患者常合并代謝綜合征，胰島素抵抗會加重疾病進展；而對于少量或適量飲酒的NAFLD患者來說，酒精也可作為“第二次打擊”對肝臟造成影響，酒精因素和非酒精因素可共同作用于脂肪肝[12]。變更后的MAFLD診斷標準刪除了對乙醇攝入量的規定。本研究發現在MAFLD患者中，飲酒組的ALT、AST、GGT、前白蛋白、TG、TC、LDL-C、血紅蛋白、尿酸、空腹血糖水平均高于不飲酒組。因此對MAFLD患者進行管理時應控制飲酒等危險因素。

綜上所述，相較于N A F L D 的診斷標準，MAFLD的診斷標準更易于識別心血管疾病的高危人群，有助于對其進行有針對性的管理。