血管內降溫在重癥中暑臨床救治中的作用研究進展

夏詩語，林國東，蘇磊,*

1廣東藥科大學臨床醫學院，廣州 510080；2解放軍南部戰區總醫院重癥醫學科/全軍熱區創傷救治與組織修復重點實驗室，廣州 510010

中暑是指機體在炎熱環境或運動時熱量累積量超過了自身體溫調節能力引起的急性疾病[1-2]。核心體溫超過40.5 ℃且伴隨中樞神經系統、凝血系統功能障礙甚至多器官衰竭可定義為重癥中暑(heatstroke，HS)[3]。全球氣候變暖、氣溫上升導致HS高發，呈現高發病率、高病死率的態勢[4]。據不完全統計，2003年法國熱浪造成了15 000余人死亡[5]；2009－2010年美國有8251人次因中暑就診于急診科[6]；2019年在日本出現的為期11 d的熱浪中，發生了34 147例與中暑相關的急救事件[7]。目前治療HS的主要手段包括早期降溫及臟器保護，其中早期降溫是影響患者預后的重要干預措施[8]，降溫的主要措施分為血管外降溫及血管內降溫。血管內降溫能有效提高HS患者的生存率，本文就HS的血管內降溫研究進展進行綜述。

1 HS的致傷機制及救治要點

HS主要表現為暴露于炎熱環境或過度體力活動后出現高熱反應及神經系統異常，根據熱量失衡機制分為經典型重癥中暑(classic heatstroke，CHS)及勞力型重癥中暑(exertional heatstroke，EHS)[1]。CHS是患者暴露于熱環境后因機體散熱機制不良所致[9]，多發生于老年人或嬰幼兒，患者皮膚常呈干燥狀態，可能會出現潮紅或蒼白，合并其他基礎疾病的老年CHS患者病死率高達50%[10]。而EHS與機體運動有關，是由于代謝產熱超過生理散熱機制的耐受范圍而造成熱損傷，多發生于運動員、勞動者、士兵及身體耐受力不佳者，典型的EHS患者皮膚呈潮濕狀態，甚至大汗淋漓[11]，其病死率(約10%)低于CHS[12]，若合并低血壓則高達33%[13]。通過早期診斷及治療，HS的病死率可降至5%以下[10]，因此，患者一旦出現發熱合并神經系統癥狀時，應排除HS后再考慮其他疾病[1]。

HS的主要致病機制是由于體溫調節失常、體溫升高導致的細胞毒性作用及炎癥反應[14]。核心體溫升高會觸發內皮細胞、白細胞及上皮細胞的協同應激反應，以避免組織損傷、促進細胞修復，但該反應隨著血漿及組織中熱激蛋白分子伴侶家族以及促炎、抗炎細胞因子水平的變化而變化，長時間的高熱導致急性生理變化，直接造成細胞毒性作用加劇，從而致使炎癥反應失調。HS相關的炎癥反應類似于全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，會導致病情迅速惡化，序貫出現彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)甚至死亡。另外HS可引起腸血流量減少，導致胃腸道缺血，降低細胞活力及細胞壁通透性，使內毒素及可能的病原體穿透生理屏障進入體循環，最終加速HS的病情進展[1]。

HS救治涉及兩個關鍵點：第一是早期降溫，第二是早期的臟器保護[14]，尤其是早期降溫對改善HS患者的預后具有重要意義。早期降溫通常是指在30 min內將患者核心體溫降至39.0 ℃以下，2 h內降至38.5 ℃以下，以減少高溫對機體的持續打擊[15]。研究發現，EHS的降溫速率大于0.1 ℃/min可明顯改善患者預后[16]，而CHS多發生于老年人或嬰幼兒，劇烈的溫度變化會引起患者不適感加重或誘發其他并發癥，因而對此類人群的降溫速率沒有嚴格要求。

2 血管外降溫方式

2.1 體表物理降溫 主要包括冷水浸泡降溫、大血管冰敷降溫、冰毯機降溫，以及風扇和霧化等蒸發技術降溫。冷水浸泡降溫的速率一般可達0.20～0.35 ℃/min，是緩解健康成年人EHS最有效的方式之一，但存在以下弊端[17-18]：(1)使用冷水浸泡降溫時，皮膚受到寒冷刺激容易產生劇烈肌顫，通過戰栗產熱的方式來對抗皮膚感受器的寒冷刺激，造成降溫速度緩慢；(2)周圍血管收縮及肌顫會加重橫紋肌溶解，造成腎小管堵塞，進一步加重腎損傷；(3)對年老體弱且合并其他基礎疾病的患者可造成二次打擊；(4)體溫調節機制不完善的兒童或非常肥胖的成年患者，降溫速率會有所不同；(5)冷水浸泡降溫的患者有溺水的風險，且降溫過程中無法及時使用心臟除顫儀，易造成病情延誤。大血管冰敷降溫是將冰袋放置于頸部、腹股溝、腋窩等血流豐富處通過熱傳導降溫。使用冰毯機降溫時一般將冰毯機設定為起始溫度38.5 ℃，停機溫度37.5 ℃，毯面溫度4 ℃，使患者平臥于毯面上配合冰枕及冰帽通過熱傳導降溫，但上述二者均可能使皮膚血管收縮，降溫效果變差，應配合有效按摩，使降溫速率為0.034 ℃/min左右，否則易造成局部凍傷[19]。在戰時、熱帶雨林地區訓練場景、自然災害救援現場、遠程競技比賽或熱浪來襲等特殊環境下受災人數較多時，受限于環境或后勤儲備能力，常無法廣泛使用冷水浸泡降溫或冰毯機降溫，僅能使用大血管冰敷、風扇及霧化蒸發技術降溫，但大血管冰敷降溫速率較慢，且需要額外輔助，風扇及霧化蒸發技術降溫效果較弱且不穩定，難以達到理想的降溫效果[1]。另外，一些方式不能準確地評估中心溫度如測量鼓膜、口腔、顳葉、腋窩等部位，會混淆醫師對病情的判斷，延誤降溫時機，使降溫效果變差[15]。開始降溫8～10 min可能會出現核心體溫無變化，甚至不降反升的情況，后期也會因降溫無法控制造成低體溫狀態，因此應使用敏感的直腸測溫儀實時監測患者體溫[20]。

2.2 藥物降溫 臨床上使用的非甾體類解熱鎮痛藥如阿司匹林、吲哚美辛、對乙酰氨基酚等主要通過抑制前列腺素或降低體溫調定點而發揮作用，對中暑導致的高熱無效，盲目使用還可能加重凝血功能障礙及肝損傷[10,13]。Audet等[21]發現，吲哚美辛可加重中暑，對腸道具有高度破壞性，大劑量使用會導致全身性炎癥反應加重，增加并發癥的發生風險。丹曲洛林可用于治療惡性高熱，能通過減少肌質網內鈣離子的釋放，在骨骼肌興奮-收縮耦聯水平上發揮作用，但針對CHS患者的臨床隨機對照試驗顯示丹曲洛林無法提升降溫速率，且未能改善患者預后[13]。有研究報道氯丙嗪對HS有較好的降溫效果，與常規物理降溫配合使用能明顯縮短高熱持續時間，使體溫更快降至正常，但氯丙嗪具有很強的鎮靜作用，可能會加重患者的意識障礙，大劑量使用還可能出現呼吸抑制[22]。另外，氯丙嗪相關的錐體外系癥狀可導致患者肌張力增強、肌肉震顫，進一步加重患者的橫紋肌溶解[23]，且對肝臟的損害作用也限制了其在臨床的應用。

2.3 空腔臟器降溫 目前臨床上仍在使用的空腔臟器降溫方法主要是胃腔及直腸灌洗降溫法。胃腔灌洗需將4 ℃生理鹽水(10 ml/kg)在1 min內經胃管快速注入，1 min后吸出，反復多次。直腸灌洗需將200～500 ml的4 ℃生理鹽水以15～20 ml/min的速度注入腸腔，深度不小于6 cm，1～2 min后放出，反復多次，速度不宜過快[19]。姚欣等[24]使用結腸灌注治療機插入中暑犬直腸10 cm進行灌注降溫，結果發現其降溫效果優于冰敷。

3 血管內降溫方式

血管內降溫措施包括輸注降溫、溫度管理裝置降溫及持續血液凈化，多用于院前急救、途中轉運及監護病房的中暑治療中，對于合并中樞功能受損、MODS及DIC的HS患者具有較好的療效。

3.1 血管內輸注降溫 趙洪達等[25]使用靜脈輸注降溫治療HS患者取得了較好的效果。王洋[26]及廖達林等[27]的研究也證實了血管內輸注降溫的治療效果。2019年發布的《中國熱射病診斷與治療專家共識》推薦在60 min內通過開放靜脈通道輸注25 ml/kg或總量1000～1500 ml的4 ℃生理鹽水至患者體內進行血管內輸注降溫，其中快速輸注是治療的關鍵，若救治現場無4 ℃生理鹽水也可用室溫生理鹽水替代[19]。Mok等[28]將290例中暑患者分為冰敷加4 ℃生理鹽水靜脈輸注降溫組與僅冰敷降溫組，結果顯示冰敷加4 ℃生理鹽水靜脈輸注降溫組的住院時間減少，肌酐峰值降低，且患者的平均動脈血壓、腎功能及酸堿平衡也得到了顯著改善。Morrison等[29]為了對比4 ℃及22 ℃生理鹽水對高熱患者的降溫效果，在30 min內將上述兩種生理鹽水(2 L)快速注入12例高熱患者體內，發現二者均可有效降低患者核心體溫，但4 ℃生理鹽水的降溫速率較快，為0.066 ℃/min，且降溫速率與患者體重、體表面積、體脂率有一定相關性，12例患者均未出現明顯的寒戰。Kliegel等[30]采用血管內輸注降溫治療26例心臟驟停患者，結果13例存活且無明顯神經系統癥狀，僅2例的肺部影像學表現出輕度肺水腫，其他指標如血清電解質、血紅蛋白及血小板計數無明顯變化。2019年，美國野外醫學會在《預防及治療熱病的實踐指南》中將靜脈輸注降溫作為治療EHS的1B級推薦方案，口服或靜脈補液都能減輕中暑患者的心血管損傷及熱應激作用，但對于有精神失常及癲發作風險的中暑患者，靜脈輸注降溫可最大程度地減少吸入風險及隨后的氣道損害[13]。另外，CHS患者應用血管內輸注降溫后降溫速率較快，在緊急情況或中暑流行期能及時搶救患者，也可避免老年人及嬰幼兒使用冷水浸泡降溫溺亡的風險[1]。血管內輸注降溫不僅可降低中暑患者的核心體溫，還能恢復其血壓及組織灌注，維持血流動力學穩定[20]。使用該方式降溫時應注意以下幾點：(1)對合并有冠心病的患者，應控制輸入液體量，預防肺水腫；(2)及時監測血壓、心率、尿色、尿量及凝血功能等[13]，對血壓較低的患者還應進行有創血流動力學監測[20]；(3)對發生急性腎損害(acute kidney injury，AKI)的患者，大量補液會加劇組織細胞損害，需評估患者病情，選用合適的利尿劑，密切監測患者的尿量及血流動力學變化。

3.2 血管內溫度管理裝置降溫 Yokobori等[31]使用血管內冷卻裝置(endovascular cooling device，ECD)治療中暑患者，方法是將一個裝有兩個氣球的熱交換導管插入中暑患者股、頸或鎖骨下靜脈，在導管與氣球的閉環系統中循環可調節溫度的生理鹽水，從而達到調節體溫的目的。該方法與常規降溫方法結合治療HS能更好地進行溫度管理，而精確降溫能減少過度炎癥反應及隨后發生的不良事件。Bursey等[32]報道1例患者經50 min的標準降溫后，核心體溫未充分下降，且合并有中樞神經系統損傷，但使用ECD治療30 min后，患者的體溫迅速降至38.9 ℃，45 min后體溫降至37.5 ℃，降溫速率達0.08 ℃/min。ECD較多應用于院前心臟驟停的亞低溫治療中，能比體表降溫更有效地保護患者的中樞神經功能，降低亞低溫的誘導時間，防止腦損害、過度降溫及心率失常[33]。Walker等[34]也證實了ECD能減緩腦部新陳代謝，抑制興奮性細胞死亡，同時減少腦血流量，降低顱內壓，減輕氧化性損傷，減少腦部炎癥反應，從而保護中樞神經功能。但有研究提出使用ECD降溫會增加血栓形成的風險，因此需密切監測患者的凝血功能，可通過靜脈注射肝素及抗凝血酶預防血栓形成，肝素的用量需根據患者情況進行調整[35]。ECD是一項有創降溫措施，其臨床應用增加了護理難度及管理風險，但該方法能迅速降低患者的核心體溫，維持亞低溫狀態，已被應用于心搏驟停后的腦復蘇、急性心肌梗死、急性腦卒中、惡性高熱及癲等多種危重疾病的亞低溫治療[36]。ECD具有其他降溫方式難以達到的降溫速度快、測溫準確及控溫能力強等優點，臨床上可將其作為HS降溫措施的備選方案[33]。

3.3 持續性血液凈化治療 持續性血液凈化治療是我國HS治療中重要的臟器保護手段，血流速度越快，置換液量越大，降溫越迅速。常用的持續靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)模式能實現更高的透析/置換液流速，降溫更快[19]。該模式是由簡單血漿交換(PE)、連續血液透析濾過(CHDF)、血漿滲濾(PDF)及持續性血漿透析濾過(CPDF)逐級發展而來的。Wakino等[37]報道中暑患者使用低溫透析液(35 ℃)進行高流速(18 000 ml/h)CHDF后，體溫在3 h內降至38.0 ℃以下，并保持低于38.0 ℃，從而達到降溫目的。Fan等[38]報道了1例應用CHDF治療的EHS患者，使用32 ℃透析液使患者核心體溫從40.3 ℃快速降到38.5 ℃以下，然后將透析液溫度調整為35 ℃，流速保持在12 000 ml/h，患者次日體溫維持在37.5 ℃以下。Inoue等[39]也報道了1例應用CPDF成功治愈的EHS合并多器官衰竭患者，CPDF冷透析液熱交換使患者核心體溫從40 ℃以上迅速降至正常，且透析膜的濾過作用能使患者血漿中的炎性因子水平下降，有效阻止全身性炎癥反應及多器官功能障礙。Chen等[40]的研究也證實CHDF、PDF及CPDF可用于治療HS合并多器官功能衰竭。CHDF使用高滲透性聚丙烯腈中空纖維膜(APF-10S)進行高流速透析時可去除大分子量物質如肌紅蛋白及炎性因子，還可去除尿酸等小分子量的有毒物質，而低溫透析液的大量流動使患者體溫迅速下降。有研究者提出CHDF可造成微量元素流失，應注意及時補充[41]。PDF由PE及CHDF療法演變而來，可糾正電解質平衡紊亂并控制液體量。PDF使用選擇性等離子體膜血漿分離器，該膜的孔徑較小(0.01 mm)，白蛋白的篩分系數為0.3，可有選擇地濾除低分子量或中等分子量的白蛋白結合物質，更好地清除炎性因子。CPDF結合了CHDF及PDF的優點，還有助于糾正電解質紊亂、酸堿平衡、滲透壓及體液失衡，是治療HS合并多器官衰竭的主要方案[39]。由于持續性血液凈化治療需要大量的低溫置換液，所以該療法較昂貴，且需要進行有創操作，增加了感染的風險。

3.4 血管內降溫的新方法及新裝備 Cattaneo等[42]在體外研究中將10 ℃的冷卻液以100 ml/min的速度持續注入新型4囊冷卻導管內，此方法可在2 min內使模擬正常頸總動脈流量模型內部溫度降低1.6 ℃，使模擬遠端大腦中動脈閉塞后的頸總動脈低流量模型的內部溫度降低2.2 ℃，驗證了新導管系統冷卻頸動脈血流的可行性。Willms等[43]采用自動輸液器對12例急性腦損傷及高熱發作患者進行治療，該設備的溫度探測頭置于患者食管中，一端連接普通液體，根據患者連續體溫測量值、液體及溫度目標自動調節液體輸入時的溫度及速率，結果治療成功且無不良事件發生，證實了該新型自動輸液器在臨床降溫中的有效性。這些新的血管內降溫技術及裝備都可運用于HS患者的救治，如用于緊急救援的災難現場及軍事訓練中。血管內降溫治療比物理降溫速度更快、效果更穩定，且更易于控制，能更安全可靠地對患者進行高效復蘇。

4 總結與展望

中暑尤其是HS是一種高致死率疾病，早期降溫是降低其病死率的關鍵措施。目前，臨床上多使用血管外降溫方式，尤其是體表物理降溫。冰敷、風扇及蒸發等基礎體表物理降溫方式早期方便快捷但降溫效果不穩定；冷水浸泡降溫雖有明確的降溫效果但對設備及環境要求較高，且不適用于兒童及老年人。在血管外降溫失敗的情況下，血管內降溫可及時補救并持續作用于治療的中后期：輸注降溫簡單快捷，血管溫度管理裝置降溫效果穩定，血液凈化在降溫的同時可以清除炎性因子進而改善患者預后。使用血管內降溫可能會導致血流動力學不穩定，增加血栓形成風險，因此其臨床應用仍較為謹慎，但目前已經有多種應對措施可以降低血管內降溫帶來的相關風險[35,44]。

綜上所述，針對HS的早期救治，血管內降溫未來有著較為廣闊的臨床應用前景。新型血管內降溫技術及裝置的研發應用可能會提高HS的救治率，改善中暑患者的預后，但仍需進一步研究以明確其臨床效果及實用價值。