先天性膈疝的聯合救治

馬麗霜, 于斯淼

首都兒科研究所附屬兒童醫院新生兒外科(北京 100020)

出生缺陷是醫學上最復雜的挑戰之一。一個器官的結構缺陷可能與許多其他系統疾病有關聯，或者因為結構缺陷亦是多系統遺傳綜合征的一部分[1]。許多常見結構缺陷可制約其治療效果。復雜先天性疾病的臨床診療，往往涉及多學科專業，因此需要多學科團隊聯合應對這些病癥所帶來的臨床挑戰[2]。先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是以膈肌缺損、導致腹部內容物疝入胸腔、影響肺的正常發育為特征的出生缺陷。CDH的病因尚不清楚，目前認為是多因素的。CDH既可能是孤立的病變，也可能是綜合征的一部分。大多數患兒存在孤立性膈肌缺損，常常合并肺發育不全和新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)。CDH可與心臟、胃腸道、泌尿生殖器官異常或染色體非整倍體(如三倍體)有關。根據現有文獻，CDH的發病率大約在(0.8～5)/10 000人之間，并因種族而異[3]。盡管在CDH的管理和外科治療方面取得了進展，但病死率和發病率仍然很高[4-5]。CDH患兒住院時間較長，需要采取多學科的管理方法，并在出院后進行隨訪。

1 CDH的產前評估與治療

1.1 CDH的產前診斷與評估 50%以上的CDH患者在孕24周時即可經超聲診斷[6]。產前超聲是診斷CDH最常用、最有效的的檢查手段，同時，也是評估CDH胎兒預后的重要方法[7]。MRI具有多參數、多平面成像及軟組織分辨率高等優點，能更好地量化肺發育程度，識別腹腔疝入胸腔內容物，較超聲檢測更準確，因此對胎兒異常的診斷具有重要意義[8-11]。隨著國民素質提高，對生命尊重程度也日益增長，患兒家屬在產前篩查檢出CDH后救治意愿逐漸增強，家屬支持治療的患兒中不乏珍貴兒。基層助產機構一經發現可疑CDH，產婦應轉入具有產前診斷資質的三級助產機構確診，進行進一步的規范產前檢查和管理，以新生兒外科為主導，協同婦產科、影像科、遺傳學的多學科聯合會診，對患兒預后進行產前評估，為家屬下一步治療提供參考。新生兒外科醫生在產前應與家屬充分溝通，使家屬了解CDH診療流程及預后情況，以獲得家屬產前、生后治療過程中配合和理解。

影響CDH預后的主要危險因素包括：產前診斷胎齡<25周；肺發育不全；合并異常，尤其是心臟病；肝臟疝入胸腔，右側膈疝[6-12]。Metkus等[13]用對側肺計算出肺面積-頭圍比值(LHR)評估肺發育不全的嚴重程度，是目前評價肺發育程度最廣泛的評估指標，其根據四腔心水平上胎兒肺面積除以胎兒頭圍計算得出LHR。有研究顯示，用手工追蹤法測量肺頭比是評估胎兒肺容積的最佳方法[14]。有文獻報道，LHR>1.35 生存率100%，LHR 1.35～0.6時生存率約61%，LHR<0.6時生存率低[3]。其他評估肺發育指標還包括實測/預測肺頭比(o/eLHR)，胎兒總肺容積(TFLV)，實測/預測胎兒總肺容積(o/eTFLV)，預測肺容積比(PPLV)等[15]。評估疝入胸腔內容物壓迫肺發育程度的間接指標如縱隔位移角度、肝臟疝入程度也在探索中，以期產前對胎肺的形態和功能發育進行準確評估[16]。目前 o/eLHR、o/eTFLV、肝臟疝入程度是評價CDH 致死率的較好預測指標[7]。但由于超聲評估肺發育方法的操作難度較大，需要經驗豐富的影像科醫生經過充分的檢測才能得到穩定有效的檢查結果。我國目前LHR等肺發育評估影像學指標測量水平差異非常大，可信度有限，且絕大多數報告中沒有描述。因此，針對我國醫療現狀和患兒實際情況，有待于將LRH等影像學指標檢測方法及培訓制度進行規范和技術推廣。

1.2 CDH的胎兒期治療 胎兒鏡下氣管球囊栓塞(FETO)是胎兒期最深入研究的干預措施之一，目的是促進CDH患者的胎肺生長。FETO原理是利用胎兒肺內產生液體，通過阻止肺液流出氣道來誘導肺的伸展和生長，加速肺發育[2]。目前FETO的治療效果仍存在爭議，加州大學舊金山分校首次通過開放子宮切開術引導下胎兒內鏡氣管阻塞的隨機對照試驗與傳統的CDH產后治療相比，發現存活率并沒有改善。而Meta分析顯示對于重度CDH患者，FETO能提高新生兒30 d和6個月的存活率。雖然FETO存在分娩時胎膜早破率較高、平均出生胎齡提前2周等不良影響[17]，但FETO手術治療對于重癥CDH胎兒是安全可行的[18]。目前的FETO方法包括在孕26～28周時通過胎兒鏡置入球囊封堵氣管，然后在34周時去除球囊。盡管FETO取得了進展，但它的使用仍有幾個問題，包括阻塞的最佳時機、如何允許肺內壓力的循環，如何識別最有可能受益的患者，以及手術存在相關風險，包括胎兒死亡、早產、胎兒或產婦感染、胎兒或產婦失血以及胎兒氣道受損[19]。

目前產前干預措施還包括產前皮質類固醇治療，一些中心的產婦會接受產前皮質類固醇治療，以改善新生兒CDH的肺成熟。該方法在動物實驗的結果是有希望的[20]，但是目前對人類嬰兒治療效果有爭議[21]。根據早產兒的早孕情況，建議產前謹慎使用皮質類固醇。

2 CDH新生兒期危重癥轉運

2.1 CDH的分娩與生后轉運 嬰兒CDH的最佳分娩時機尚存在爭議。Stevens等[22]報道，在擇期剖宮產嬰兒中，早孕期(妊娠37周)與晚孕期分娩(39～41周)相比，使用體外膜肺氧合(ECMO)的比例較低(22%vs. 35.5%)。Hutcheon等[23]分析表明，隨著妊娠的進展，病死率會降低。我們建議妊娠37～38周左右分娩為佳。

目前國內許多大的兒童醫學中心與產科醫院是分離的,即使同在一個婦幼醫院或綜合性醫院,也普遍存在其兒童醫學中心與產科缺乏開展CDH的產前評估與微創腔鏡手術的規范協調體系。因此建立兒外科與產科強強聯合的危重新生兒轉運體系能使CDH患兒獲得及時高效的診療，以免延誤最佳治療時機。

美國心臟協會和美國兒科學會的新生兒復蘇指南[24]支持對已知診斷為CDH的新生兒產房即刻氣管插管，避免面罩吸氧。留置胃管并胃腸減壓，建立靜脈通道。我中心新生兒外科醫生產前與產科醫生聯系，于產房待產，指導產科兒科醫生生后處理，家屬簽署知情同意書后，患兒經綠色通道及時轉運至SNICU[25]。為及時緩解因先天性畸形造成的呼吸異常，減輕新生兒并發癥，也可在CDH胎兒分娩同時行子宮外產時處理(EXIT)，即在胎兒分娩出胎頭及胎兒肩部后，不斷臍帶胎盤循環支持下，由新生兒科醫生為新生兒進行氣管插管，插管成功后斷臍，在人工氣囊輔助呼吸下轉入SNICU，EXIT的成功實施是有賴于多學科醫務人員默契配合[26]。

2.2 CDH的生后評估 CDH患兒出生后病情嚴重的程度以及預后差異較大，輕者可全部存活，重者病死率高達70%[27]。重癥患兒由于其本身的特異性，產前干預和出生后治療策略均與輕癥患兒差異較大。因此，準確篩選出高風險CDH患兒，制定相應診療策略，可有效提高存活率。常用評估指標包括性別、缺損大小、出生胎齡、出生體重、1 min Apgar評分等[28-29]。據文獻報道，目前國際上已有將5個復合指標的評分模型初步應用于CDH患兒的產后預后評估，包括SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1評分。其中SNAP-Ⅱ評估效能較好，其次為Brindle。SNAP-Ⅱ適用于所有危重患兒的預后評估，并非針對CDH患兒提出，主要用于評估重癥患兒的整體狀況，包括生命體征、酸堿平衡、呼吸系統、神經系統等的綜合評估，Brindle主要涉及與CDH相關的臨床指標，如評估患兒整體情況較差。兩者聯合可更為全面地評估CDH患兒[30]。

3 CDH圍術期重癥治療

3.1 機械通氣 在過去的20年里，CDH患者的存活率有了很大的提高，這主要得益于呼吸管理的改變[31]。對于需要呼吸支持的CDH新生兒，應采用溫和、間歇的通氣方式。目的是通過減少機械通氣壓力傷或高濃度氧氣所造成的損傷來保護肺。氣道峰壓(PIP)超過28 cmH2O時與呼吸機引起的肺損傷密切相關，我們推薦新生兒復蘇時使用25 cmH2O以下的PIP。當間歇強制通氣控制高碳酸血癥所需的PIP超過25 cmH2O時，應采用高頻振蕩通氣或高頻噴射通氣[32]。高頻振蕩通氣較常規機械通氣更適宜作為初始的通氣方式[33]。

3.2 ECMO ECMO對CDH生存率的具體影響仍然存在爭議[33]，盡管它能提高大多數類型的嚴重新生兒呼吸衰竭疾病的生存率[34]。在常規治療效果不良，且符合ECMO使用的適應證的情況下，ECMO是出生孕齡≥34周且體重>2 kg的CDH患兒的一種挽救措施。歐洲CDH協會2015年更新的共識中定義CDH患者啟動ECMO支持的適應證:(1)缺氧(持續性導管前飽和度<80%～85%)；(2)酸中毒(代謝性酸中毒：乳酸>5 mmol/L或pH<7.20，呼吸性酸中毒：高碳酸血癥引起的pH<7.20)；(3)高碳酸血癥(持續性PaCO2>70 mmHg，導致pH<7.20)；(4)低血壓[組織灌注差，尿量<0.5 mL/(kg·h)或對靜脈輸液和肌力支持無反應][35]。

3.3 血管活性藥物 血流動力學不穩定是CDH新生兒的一種常見表現，需要及時發現、解釋病因和有效治療，以改善灌注，減輕重度肺動脈高壓的影響。由于新生兒左心室小且順應性低，CDH患兒左心室功能障礙及持續性灌注異常，因此液體治療需謹慎以預防肺水腫[36]；對灌注不良[毛細血管再灌注時間>3 s，乳酸>3 mmol/L，尿量<1 mL/(kg·h)]和血壓低于年齡標準的，晶體量一般不超過20 mL/kg；對液體缺乏及時反應通常意味著需要血管活性藥物支持[32]。

多巴胺是SNICU最常用的血管活性藥物[37]，可在沒有改善灌注的情況下提高心率和平均動脈壓，維持血壓[38]。多巴酚丁胺是增強小兒心肌收縮力的首選藥。在某些機構中，去甲腎上腺素和腎上腺素可作為一線藥物[37]。小劑量氫化可的松對新生兒生后即刻抗藥性頑固性低血壓有幫助[39]。吸入一氧化氮(iNO)是治療妊娠34周以上嬰兒肺動脈高壓的首選藥物，它是一種選擇性肺血管擴張劑，能松弛肺血管平滑肌細胞[3]。患有肺動脈高壓且左心室收縮功能正常的CDH患者，iNO治療可改善氧合，減少ECMO使用率[40]。肺血管擴張劑包括內皮素受體拮抗劑，前列環素類似物和5型磷酸二酯酶抑制劑，可有效改善患兒的血流動力學和循環功能。米力農能顯著改善肺動脈高壓相關的右心室功能障礙和氧合指數[41]。難治性肺動脈高壓患者(即吸入一氧化氮無效)則可考慮使用西地那非[32]。由于血管活性藥物的治療決策很大程度上取決于成人的詢證醫學研究結果以及兒科專家的臨床經驗，因此血管活性藥物的治療方案的規范化仍然具有極大挑戰[42]。

4 CDH的胸腔鏡手術治療

手術治療是唯一根治CDH的治療手段。CDH手術包括開放手術和腔鏡手術。隨著小兒腔鏡技術的普及和成熟，在國際先進診療中心對于有豐富腔鏡操作經驗的術者，首選腔鏡治療(尤其是胸腔鏡下膈肌修補術)的觀點得到認可。由于其鏡下操作空間充分、視野清晰且術后瘢痕較小而深受醫患雙方歡迎[43-45]。胸腔鏡下使用補片修補較大膈肌缺損安全可行，復發病例的二次手術也可以再次選擇胸腔鏡手術。

2018年加拿大CDH診治指南[28]中提出手術指征為：尿量>1 mL/(kg·h)，氧濃度(FiO2)<0.5時導管前氧飽和度85%～95%，達到胎齡正常平均動脈壓，乳酸值<3 mmol/L，肺動脈壓力估計值小于體循環壓力；2015年歐洲先天性膈疝聯盟共識[35]中提出手術適應證為達到胎齡正常平均動脈壓，FiO2<0.5時導管前氧飽和度85%～95%，乳酸值<3 mmol/L，尿量>2 mL/(kg·h)，上述指南均認為手術指征為達到相對的生理穩定狀態，CDH手術修復的最佳時機尚存在爭議，特別是需要ECMO支持的患者[3]。在沒有ECMO等設備作為后盾的情況下，延期24 h，患兒情況適當穩定后早期手術，可避免部分膈疝患兒在等候過程中出現病情變化[46]。本中心臨床研究顯示，如患兒生后24 h達到手術指征，則為膈疝手術適宜時間，既可以使新生兒穩定，又避免了等候時間過長導致部分CDH患兒失去治療機會[25]。

術者應與麻醉醫師良好地溝通配合，在手術中全程關注患兒血氧飽和度和PaCO2變化，一旦術中患兒心肺功能難以維持，應盡快考慮胸腔鏡中轉開放手術。CO2氣腹在手術初始時利于臟器還納，臟器還納后應停止或僅在低CO2壓力下(3～4 mmHg)即可較順利完成手術。重癥患兒血氧飽和度不易維持穩定，可術中依據監測情況適時暫停手術操作，患兒穩定后繼續完成手術。

由于新生兒組織嬌嫩，新生兒CDH在進行胸腔鏡手術操作時應輕柔緩慢，避免暴力銳性推擠。將疝入內容物還納腹腔時，可按照小腸、結腸、胃、肝臟、脾臟的順序，先還納空腔臟器再還納實質性臟器，可使用胃腸等空腔臟器輔助推擠脾臟還納入腹腔；在膈肌修補時縫合后外側膈肌缺損嚴重者，可用4-0 prolene線半荷包縫合：先縫合一側膈肌緣后，將缺損處肋間肌水平縫合，再縫合另一側膈肌緣，將缺損膈肌兩側加固至胸壁肋間肌處，適度打緊線結，即可完成膈肌閉合修復，可有效預防CDH復發；術后常規胸腔引流，促進肺復張及預防張力性氣胸[25]。

5 CDH的遠期隨訪

近年來，CDH結果改善的重點已從降低病死率轉向預防、早期識別和及時診治遠期并發癥，包括心肺功能[47]、胃腸和營養[48]、神經發育[49]和肌肉骨骼問題[50]、聽力損失[51]，改善兒童和家庭的生活質量[52]。美國兒科學會(Aap)提出了嬰兒CDH出院后的隨訪指南[53]。對于這些嬰兒，需要采取多學科的方法并進行長期隨訪，以提供監測和篩查、最佳和及時的診斷以及臨床診療的調整[28, 32]。膈疝患兒術后定期于新生兒外科和保健科門診復診，積極進行肺功能鍛煉，復查肺功能、胸片和CT等影像學檢查，動態監測肺發育水平。對于CDH合并多發畸形的患兒進行個體化統籌治療，安排心臟外科、泌尿外科擇期治療合并畸形，提供專業化和個性化治療及出院指導，幫助患兒追趕發育，提供生命全周期關愛[25]。

6 結語

盡管CDH的病因不明，PPHN的治療也存在爭議，但在過去幾十年中，CDH患兒的存活率呈上升趨勢[54]。CDH患兒產前生后診療及遠期隨訪有賴于產科與兒科密切配合，與兒科學各亞專科協同合作。新生兒外科的職責貫穿CDH患兒產前咨詢、生后治療及預后隨訪。因此，作為多學科協作的交叉點，應牽頭產前與產科、影像科、遺傳咨詢對患兒病情進行評估，生后與產科配合及時轉運，SNICU主導患兒的圍術期重癥監護，與新生兒內科、重癥醫學、心臟外科、呼吸內科等兒科亞專科共同制定患兒治療方案，治療CDH合并的呼吸功能衰竭及肺動脈高壓，并在患兒基本狀況穩定后手術治療，患兒出院后與保健科、泌尿外科等專業遠期隨訪，促進肺發育，擇期治療合并畸形。從而優化管理患兒各個階段的過渡，最大程度為患兒提供良好生存條件，改善CDH的預后。