基于絡病理論探討卵巢癌“抗血管生成”治療機理

張 玲 張 梅

1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230000

卵巢惡性腫瘤(Ovarian cancer,OC)是目前生殖系統的三大惡性腫瘤之一，發病率居婦科惡性腫瘤第三位。由于其發病隱匿，早期癥狀不典型，診斷率低，預后差，其死亡率長期以來位居婦科惡性腫瘤的首位[1]。目前卵巢癌的治療是以手術治療為首選，輔以放療、化療、生物免疫治療和中醫中藥等綜合治療。卵巢癌一旦確診，應根據其臨床分期和組織學類型制定合理、高效的治療方案。對于初次手術之后的卵巢癌患者，如果聯合化療，大約75%的患者可以在2年內完全緩解[2]。但即便是初次治療有效，最后仍然有60%～70%的患者復發。卵巢癌整體5年生存率只有大約20%～30%，復發性卵巢癌患者預后較差[3]。如何針對卵巢癌復發及轉移進行治療，是目前醫學上的難點及焦點。“絡病理論”是能有效指導疑難雜病診治的一種理論，筆者以“絡病理論”為切入點，綜合卵巢癌的病因病機特點，為抗卵巢腫瘤新藥尤其是中藥腫瘤血管生成抑制劑的研制提供新的思路。

1 絡病理論及血管生成

1.1 絡病理論的形成與內涵 “絡病理論”歸屬于中醫基礎理論的重要病機理論之一，所謂“絡病”，是指經絡系統的末梢如別絡、孫絡、浮絡、血絡等，深入到臟腑、機體四肢百骸的一種病變[4]。其學說起源于春秋戰國時期的《黃帝內經·靈樞·邪氣臟腑病形》：“…陰之與陽也…經絡之相貫，如環無端…”；成長于仲景之《傷寒雜病論》，創造活血化瘀、蟲蟻搜剔通絡第一法；集大成于葉天士的《臨證指南醫案》，其提出“久病入絡”和“久痛入絡”的經典論述，創“辛味通絡”治療絡病的方法。后歷代醫家如丁甘仁、張錫純等[5-6]在此基礎上，結合長期醫療實踐及實驗研究的驗證，進一步發展并完善了絡病學說。近代吳以嶺院士立足于中醫特色，總結概括了歷代之絡病理論，并提出絡病理論框架——“三維立體網絡系統”[7]，探討了絡病的發病、病機、辨證及治療，為絡病學學科建立奠定了堅實的理論基礎，開現代絡病理論之先河。

目前“絡病”多被認為是絡脈的病理過程或與絡脈異常狀態有關的發病機制。現代對絡病理論的研究涉及到諸多領域，在臨床中亦得到廣泛應用，如非酒精性脂肪肝[8]、糖尿病周圍神經病變[9]、膝骨關節炎[10]、原發性骨質疏松[11]等慢性疾病。隨著腫瘤發病率和死亡率的增加，近幾年絡病理論也被應用于腫瘤疾病的中醫藥防治中，如樸炳奎教授從絡病理論出發辨證治療肺癌[12]。

1.2 腫瘤血管生成學說 傳統腫瘤血管生成理論認為，腫瘤血管生成依賴于正常周圍組織中內皮細胞從現有血管系統中分化和遷移，腫瘤組織新生微血管形成的病理過程受多種因素的調控，是腫瘤發生、發展的基礎。由此形成的腫瘤血管生成學說是現代西醫腫瘤機制研究中的重要理論之一，于1971年由Folkman J博士[14]提出。該觀點的提出在臨床治療腫瘤過程中提供了一個全新的視角。腫瘤血管生成學說治療腫瘤的理論基礎在于腫瘤進展到一定的階段時，能夠表現出對血管的依賴性。通過對腫瘤血管形成的抑制、瘤體血供的減少及控制腫瘤對氧和營養物質的攝取等來治療腫瘤,是當下最有前景的干預方法之一,已成為目前研究腫瘤疾病的關注及熱點。

2 基于絡病理論探討卵巢癌“抗血管生成”治療機理分析

2.1 中醫“絡病”的病機與卵巢癌發病機制相似 在古代中醫書籍中，沒有關于卵巢癌名稱的記錄，但是有與卵巢癌相似的相關討論，《素問·骨空論》曰：“任脈為病…女子帶下癥瘕……”，闡述了該病的發生部位是奇經任脈的異常。《靈樞·水脹》篇中對“腸蕈”癥狀的描述與卵巢癌亦十分相似，文曰“……大如雞卵，稍以益大……如懷子之狀…月事以時下，此其候也。”而《諸病源候論》對“積”的論述大致符合卵巢癌的發生發展，“……積引歲月，人皆柴瘦，腹轉大……”。由此將其可歸屬于中醫學“癥瘕”“積聚”“腸蕈”“石瘕”等婦科雜病范疇。

卵巢癌多在外邪侵襲、飲食失調、情志不暢、臟腑虧虛等多種相關因素影響，使機體正氣虛損，釀生“瘤毒”，瘤毒一旦滋生，則阻隔經絡氣血，氣滯津凝而為痰，血脈失暢而為瘀，瘤毒與痰瘀相互搏結，內聚于盆腔，日久發而為病。從絡病理論角度分析，卵巢癌初起瘤毒內生，致“痰、瘀、毒”互結，毒邪深伏，入血入絡，漸發展至中晚期，隨經流布，病絡橫生，瘤毒攻竄，掠奪水谷精微、陰血津液以自養，使機體因失養而虛弱，邪正雙方力量此消彼長，形成一個惡性循環，逐漸進入晚期，最后致元氣衰敗，陰陽離決。

2.2 中醫“絡病”的病絡形成與卵巢癌血管生成異常相似 隨著中西醫結合的發展與滲透，中醫學認為，中醫的“絡病理論”與西醫的“腫瘤血管生成”高度吻合。從“絡病理論”思考，認為“脈絡-血管系統病”的發生和發展具有相同的病理學基礎，現代醫學研究表明，腫瘤血管相似，其病理機制相當一致。腫瘤血管生成作為腫瘤主要機制之一，當屬中醫學“絡病”范疇[15]。

中醫絡病包括范圍很廣，但重點是絡脈的異常。實體腫瘤的血管生成和轉移過度活躍,可以看作是絡病系列病理表現形式的一個階段,而腫瘤通過血管產生新的轉移灶則可以看作是這一階段產生的病理產物。由腫瘤本身及其周圍組織的異常增殖形成的微血管可視為腫瘤毒成絡損引起的病理性產物。因此，作為腫瘤發展和演化的機制，腫瘤血管生成是中醫“病絡”的發病機制的一種特定擴展和延伸。

從中醫關于惡性腫瘤的理論來看，腫瘤血管生成可概括為以下過程：初起瘤毒內生，耗損正氣，致臟腑功能失常，無力祛邪外出，日久氣機阻滯，致瘀血、痰濁等邪互結于絡道，邪毒內阻，以致絡道增殖不受控制，恣意妄行，引起病絡生成。就卵巢惡性腫瘤而言，絡病貫穿于其發生、發展、轉移等環節，具體如下：

2.2.1 絡虛不榮 正氣不足，絡脈空虛，難以抵御外界病原體的侵襲，組織呈現無序快速的破壞性生長；西醫研究[16]表明卵巢內皮抑制物的表達減少，抑制內皮細胞的增殖和遷移，逐漸形成內源性血管，最終發展為卵巢癌。

2.2.2 絡道亢變 一旦卵巢上皮細胞發生癌變，促血管生成因子能夠進一步誘導血管內皮細胞增生，發揮其促血管形成的作用。在這個過程中，癌細胞逐漸形成，絡脈不通，這與絡脈亢進的病機不謀而合。中醫“絡道亢變”理論可以理解為從中醫角度對卵巢癌血管生成的發展過程的描述。

2.2.3 絡息成積 卵巢癌組織為延續其瘤體的增長，一方面分泌血管生成抑制減少，血管生成的抑制作用減弱；另一方面大量分泌血管生成促進因子，血管生成的促進作用增強，二者相互作用，導致機體微環境的陰陽平衡失調，形成正氣虛衰、邪氣亢盛的病理過程。故在卵巢癌晚期，由于痰、瘀、毒等諸邪長期互結于絡道，邪毒內蘊阻迫，引起絡息成積，進一步促進卵巢癌的發展及轉移。

2.3 中醫“絡病”的治療與卵巢癌抗血管生成的治療思路相似 卵巢癌患者的血液中存在著散在的腫瘤惡性細胞,若血流運行緩慢或者滯留不暢,則這些腫瘤散在細胞容易向血管壁靠攏,然后著床、浸潤、增殖,形成新的轉移灶;反之,若血流通暢,則這些腫瘤細胞在循環的血液中會遠離血管壁,降低轉移的機率。絡脈是氣血正常運行的通路，絡脈痹阻不通是“絡病”產生的關鍵，絡息成積。“絡以通為用”，治療的目的是為了保持絡脈通暢并恢復其正常的生理功能。因此從絡病角度分析,依據血瘀證的辨證原則,以“通絡”作為絡病總的治療法則,針對其共同的病理變化—“瘀”,采用活血祛瘀通絡法,使氣血正常,絡脈暢通。

總之，歷代醫家在卵巢癌的治法方面[17-24]，總以活血化瘀通絡為主，并顧護正氣，不妄以攻伐，兼以行氣消痰。基于“絡病理論”及通絡藥物的應用有助于進一步開發、研制腫瘤血管新生抑制劑,聯合多種抗血管生成藥物,并與傳統的腫瘤治療方法結合，有望提高卵巢腫瘤的治愈率，拓寬腫瘤的臨床治療前景。

2.3.1 現代藥物抗卵巢癌血管生成 抗血管生成藥物通過阻斷腫瘤血管生成信號通路，改變局部微環境，改變腫瘤新生血管的數量和形態，發揮抗腫瘤作用，因此抑制血管生成已成為腫瘤治療的新策略。目前治療卵巢癌的抗血管生成藥物主要包括抗血管內皮生長因子單克隆抗體，如貝伐單抗；酪氨酸激酶抑制劑，如帕唑帕尼、安羅替尼等，其機制主要是通過阻斷不同促血管生成因子及其受體，進而抑制腫瘤內新生血管的形成、抑制腫瘤的生長[25]。

2.3.2 中醫藥抗卵巢癌血管生成 絡病理論之要在于“絡”的異常,治療上應著重恢復與暢達絡脈至生理狀態。對于卵巢癌用藥而言,即可在攻毒扶正的基礎之上佐以治療絡病之藥,亦或阻抑癌瘤絡脈生成之藥，如全蝎、蜈蚣、蟾酥等蟲類藥,其性走竄，通絡散結，抑瘤的同時或可兼除絡毒；姜黃、莪術等化瘀藥,可入血和絡，如姜黃既能抗腫瘤,又可減弱肝癌腫瘤組織新生毛細血管的密度[26],抑制絡脈新生,體現了中藥雙向調節的作用；“絡以辛為泄”，在腫瘤“病絡”過程中將辛香之品與活血通絡藥聯用，會起到輔助作用；絡石藤、雞血藤等藤莖類藥善走經脈,利血絡,在扶正的基礎之上,借助攻毒藥的效能,有助于癌癥從血絡消散。

3 小結

目前抗血管生成藥物在臨床上的使用仍然面臨著諸多的問題和挑戰，如高血壓、皮膚黏膜損害、蛋白尿等不良反應，使用一段時間后即出現耐藥，但是其應用前景十分廣闊。如何降低抗血管生成藥物的耐藥，改善腫瘤微環境，增效解毒，中醫通絡藥或可起到一定的協同和克服耐藥的作用。

深入研究“絡病”與腫瘤血管生成之間的關系，有助于進一步研發腫瘤血管新生抑制劑,聯合采用兩種及以上抗血管生成藥物,以及與傳統的腫瘤治療方法相結合,除對臨床卵巢癌的診斷與治療有指導意義外，也為抗腫瘤新藥尤其是中藥腫瘤血管生成抑制劑的研制提供新方向。中醫與西醫藥理相結合，依據“絡病理論”指導“抗血管生成”治療，這也是腫瘤靶向治療發展的新方向，有望提高卵巢惡性腫瘤的治愈率,為腫瘤的臨床治療拓寬前景。