淺析調節腸道微生態在中醫藥治療非酒精性脂肪肝的重要性

洪 力 杜 冰 王 納 姚 政 王 維*

1.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500；2.上海中醫藥大學，上海 201203

非酒精性脂肪肝(Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種在沒有攝入過量的酒精的情況下，脂肪在肝臟進行積累的疾病。目前NAFLD是慢性肝病的常見病因，隨著肥胖流行程度的不斷提高，NAFLD的總體患病率不斷上升[1]。對于NAFLD形成的機制認識由公認的“二次打擊”學說上發展為“多層次打擊”[2]學說。此學說認為,腸道微生物組通過腸-肝軸與胰島素抵抗、內毒素一起對NAFLD的形成發揮著重要作用。中醫認為的脾胃的功能是分解運輸營養物質，其中定植在腸道中的腸道菌群在營養物質的分解運輸中扮演重要角色，腸道菌群可能是中醫脾胃實現功能的生物學基礎?！爸胃螌嵠ⅰ钡睦碚撌侵嗅t臟腑學說發展出來的一種用于指導臨床的治療法則，歷代名醫均有提及。最早見于《難經》，之后《金匱要略》中將此觀點發展為“上工治未病,見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”?！端貑枴饨蛔兇笳摗氛f“歲木太過……脾土受邪”，《內經》說“脾氣健旺……使肝有所藏”。中醫認為肝脾之間存在著聯系，脾臟之氣化生的氣血充盈，滋養肝臟，肝病可以通過經絡將疾病傳給脾，這種聯系的關鍵就是腸道微生態。

1 脾功能失調是NAFLD發病的重要步驟

肝主疏泄，脾主運化是肝和脾各自承擔重要的生理功能的高度概括。肝脾相互協調配合對于人體的消化功能非常重要?！澳灸苁柰炼孕小闭f的就是脾得肝之疏泄之力，升降協調，運化功能健旺。“肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉”形容的是脾主運化，脾氣健運，水谷精微充足，才能不斷地輸送和滋養于肝，肝才能發揮正常作用。

《非酒精性脂肪性肝病中醫診療共識》[3]指出，NAFLD病位在肝，涉及到脾、胃等臟腑。其臨床主要證候為肝郁脾虛、濕濁內停、濕熱蘊結、痰瘀互結證等證型。而這些證型的病因和病理產物中，都存在著水濕不化產生的痰、濕，歸根結底依然是脾運化功能失?！，F代醫學對NAFLD認識的“多層次打擊”[2]中，初次打擊是由脂質代謝的異常造成的脂肪在體內異常堆積，這一現象和脾的運化功能失常造成的水濕化痰邪、濕邪有著高度一致性。

《靈樞·本藏》曰：“衛氣者，司開合。衛氣和則腠理致密矣”，《素問·痹論》中提到“衛者，循于皮膚之中，分肉之間，熏于盲膜，散于胸腹?！泵枋隽诵l氣處在調和狀態能抵御外來物質的入侵，循行在皮膚肌腠，胸腹臟腑，布散全身。這就是《內經》提出的“脾為之衛”。“多層次打擊”[2]認為腸道微生態的破壞會引起腸道通透性的增加，炎癥因子會透過腸道粘膜屏障進入人體，導致NAFLD進一步惡化形成非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。這和衛氣的防御功能有著非常高的重疊性。

現代醫學關于“脾”本質的研究發現，脾臟是以消化系統為主的多功能系統，與內分泌和免疫等有密切聯系[4]，現代醫學中腸道的消化、吸收功能，腸道的屏障功能就包含在其中。腸道微生態又和消化系統密切相關，因此中醫“治肝實脾”法治療NAFLD的基礎可能就是腸道微生態。

2 腸道微生態是“治肝實脾”治療NAFLD的基礎

2.1 腸道微生態參與脾主運化影響NAFLD 古人認為的脾的運化功能是把食物進行分解變成人體可以吸收的營養物質，并輸送到全身，《素問·經脈別論》篇曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……下輸膀胱……水精四布……揆度以為常也。”這段對于“脾氣散精”的描述，描述了脾將飲食中的精微物質分解出來，然后輸送到全身被利用；同時也強調了脾是升清降濁的樞紐，濁毒排出體外都離不開“脾主運”。

在脾主化的認識中，有學者提出脾參與的精微物質轉化與糖脂的能量代謝有著一致性[5]；腸道微生態中的菌群也是參與消化營養物質，并把他們輸送到全身[6]。在消化營養物質方面，腸道菌群將人體還未吸收的物質分解成人體可以吸收的物質，分解出來的物質就包括短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)。SCFAs在脂肪生成中起著關鍵作用[7]，其中乙酸、丙酸、丁酸對膽固醇、游離脂肪酸、葡萄糖合成產生影響[8]，以減少脂肪在人體的堆積。

在運方面，“脾的運”不僅是運輸營養物質的功能，更有排泄濁毒物質的功能。精不得散積而為濁，而“脾主運”的生理功能正常，體內濁毒物質才能順利排出體外[9]。腸道菌群能把分解的營養物質通過腸肝循環輸送到肝臟，同時激活法尼酯X受體(Farnesoid X receptor，FXR)[10-12]，增加多余脂肪的消耗[13]。腸道中的雙歧桿菌能產生促進腸道運動的物質使“濁物”排出體外[14]。有學者通過研究“脾胃-濁毒”與“腸菌-代謝綜合征”的內在關聯，提出腸道微生態雖解剖學定位在腸，功能卻屬脾的理論[15]。

綜上所述，脾的“運化”失調會造成菌群失調，腸道菌群的失調會造成更多脂肪在肝臟積累，進而形成NAFLD。脾的運化功能失調是NAFLD形成的重要原因。

2.2 腸道微生態參與脾主衛影響NAFLD “脾主衛氣”最早出現在《靈樞·師傳》中的“脾者主為衛”。之后《靈樞·五癃津液別》中說：“五臟六腑，脾為之衛?！币虼耍笫蓝嘤小捌⒅餍l氣”的說法。中醫認為衛氣的功能主要是防御作用，且有學者認為其防御功能主要是對體內臟腑的保護和消化系統的保護[16-19]?，F代醫學將人體抵御病原體入侵的保衛系統稱為免疫系統，其中脾臟、胃腸道的相關淋巴組織，腸黏膜分泌腸液都參與了此系統。腸道粘膜屏障將外部環境與內部環境分隔開，防止細菌粘附，阻止抗原進入到固有層的屏障。屏障功能是由上皮層的完整性決定的，而腸道通透性是屏障功能的一個重要組成部分[20]。腸黏膜屏障功能下降時，內毒素移位增加，損傷肝Kupffer細胞、星狀細胞，促進NASH進展為肝纖維化[21]。因此“脾”功能的失調影響腸道粘膜屏障導致對NAFLD向NASH轉化產生影響。

現代醫學研究[22]顯示，在NAFLD發展為NASH的階段，腸道菌群調控的FXR和代謝產物SCFAs在炎癥免疫上作用顯著。FXR能抑制炎癥因子的產生，防止腸道菌群位移導致的通透性增加[23-24]，減輕肝臟中的Toll樣受體活化和炎癥，進而減輕NASH。高脂飲食喂養敲除FXR的小鼠存在小腸細菌過度生長，進而引起腸道通透性增加，讓更多的促炎癥因子和促纖維化因子進入肝臟，引起NASH[25]。而SCFAs既能抑制脂多糖誘導產生的炎癥因子[26]，又能減少腸道通透性，減輕NASH進程[27]。更有研究確認丁酸能激活免疫-炎癥回應[28-29]，抑制脂多糖和促炎癥介質產生，增強釋放抗炎癥的白介素10(IL-10)[30]，減少蛋白去乙?；富钚?，減輕NASH[31]。因此，腸道微生態中的腸道粘膜屏障功能和脾主衛氣功能有著相似性。腸道菌群通過影響腸道屏障，參與NAFLD向NASH的轉變。

綜上所述，腸道微生態在多次打擊形成NAFLD的過程中，既參與了營養的吸收和濁物的排出即脂肪的積累，又參與了免疫的調節即NAFLD向NASH的轉化，腸道微生態貫穿了NAFLD發生發展的全過程，也為腸道微生態成為治療NAFLD的靶點提供了基礎。而脾通過影響腸道微生態在兩個方面影響著NAFLD的發生發展及轉歸，一是代謝方面即中醫脾的運化，與多次打擊中的脂質積累對應；一是防御方面即中醫脾主衛氣，與多次打擊中的脂質炎癥變化對應。所以在調整腸道微生態就能同時從兩個方面對NAFLD起到防治作用，這可能就是“治肝實脾”治療NAFLD的實質。

3 以調節腸道微生態為核心的NAFLD臨床實踐

有網絡分析統計，治療NAFLD首選中藥藥物大多數歸脾胃經[32]。而大多數醫家臨床治療NAFLD都以健脾為主要治法之一[33-36]。健脾藥物主要集中在2個類型，補氣藥和祛濕藥，和現代研究的脾主運化和脾氣主衛相吻合。

在單味藥物的研究上，發現人參提取物人參皂苷的生物學作用靶點是腸道菌群[37]；黃連生物堿能治療高脂飲食引起的腸道菌群失衡，達到降脂效果[38]。健脾的復方藥物研究上，健脾方對大鼠腸道微生態有調節作用,通過改善腸道菌群多樣性來調節脾虛證[39-40]。參苓白術散可通過調節小鼠腸黏膜T細胞來增加免疫力,減輕小鼠的腸炎病癥[41]。黃芪建中湯可干預TLR-2介導的腸黏膜免疫屏障功能[42]。芪加術散(黃芪、白術、刺五加、甘草)可明顯促進腸道黏膜杯狀細胞數量的增殖，增強腸道黏液層的防護作用[43]。四君子湯總多糖和四君子湯去蛋白多糖均能明顯對抗環磷酰胺引起的腸道分泌性免疫球蛋白(SIgA)濃度下降，使其濃度恢復到正常水平[44]。

以上研究顯示，中藥運用健脾祛濕法治療NAFLD，多以改善腸道微生態平衡，調控脂質代謝紊亂為目的，與脾主運化得觀點有著一定的相似性；中藥運用健脾補氣法治療NAFLD，通常是以減輕炎癥為直觀表現，這又與脾氣主衛的認識有著高度吻合。

在藥物研究的基礎上，益生菌制劑治療研究開始慢慢發展。益生菌參與脂質代謝和抑制內毒素的生成，益生菌制劑針對NAFLD作用機制較為明確。更有學者[45]對益生菌制劑治療NAFLD進行薈萃分析(Meta-Analysis)后發現，益生菌制劑可輔助改善NAFLD患者的血脂代謝，炎癥因子及胰島素抵抗水平，可能對NAFLD具有一定的治療價值。

4 展望

目前針對NAFLD的無明顯副作用特效藥物還沒有出現，有明顯療效的藥物或多或少存在藥物副作用。本文從肝脾關系重新認識腸道微生態，重新定位腸道微生態在NAFLD發生發展中的核心作用，腸道微生態為臨床診療NAFLD提供另一種可行的思路。中醫藥通過“治肝實脾”理論，調理脾胃治療NAFLD取得了一定的成效，而腸道微生態就是治肝實脾調理脾胃的核心目標。如今腸道微生態與人體的營養、代謝等很多生理功能有著密切的聯系，參與各種疾病變化發展過程，而生物學作用機理卻一直無法闡明。中醫藥對于腸道微生態產生作用已經開始成為熱門研究。本課題組冀以結合現代科學技術，進一步認識研究腸道微生態代謝差異，腸道菌群與宿主的基因互做等方面尋找更精準的治療靶點，完善治肝實脾的生物學基礎，從現代醫學的角度更好的認識該理論。