當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱的Meta分析

盧承印 柳 陽 邱永琪 張來福 王孝輝

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 洛陽 471002

臨床上，骨科相關的手術創傷大，失血多，尤其是髖、膝關節置換，脊柱內固定等手術。據文獻報道全髖關節置換術可引發出血700～2000 mL[1]，全膝關節置換術后患者輸血率高達50%[2]，而術后因失血造成的發熱是臨床上常見的一種癥狀[3]。臨床表現為長期低熱、神倦乏力、頭暈眼花、面白少華、舌淡苔白、脈細弱等癥狀，中醫將這種失血造成的發熱辨證為血虛發熱，多因患者傷筋斷骨，血出脈外。氣隨血脫，加之術后失血量大，陰陽失調氣血虧虛所致[4]，不僅影響患者術后愈合，更不利于患者健康恢復。雖然臨床上西醫多采用物理降溫、輸血、抗生素治療、藥物解熱等對癥治療，并取得一定的效果，但仍容易出現反復發熱，引起患者及家屬恐慌心理。中醫藥治療骨折術后血虛發熱歷史悠久，安全性高且副作用小，有著獨特的優勢，其中當歸補血湯作為中醫補益氣血經典方劑，能夠極大改善血虛發熱癥狀[5]，是骨傷科術后常用方。通過檢索文獻發現，近年來越來越多的臨床醫生使用當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱，并且取得了良好的效果。但目前尚無對當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱的系統評價，基于以上原因，本研究通過搜集相關隨機對照試驗進行 Meta 分析，以期為臨床中當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①國內外公開發表的關于當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱的隨機對照試驗，語種設定為中英文；②研究對象為骨科手術術后，癥候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(熱病及其他臨床研究指導原則)和(中藥新藥治療血虛證臨床研究指導原則)[6]診斷為血虛發熱證的患者，對患者的年齡、性別不做特殊限制；③對照組采用常規治療，治療組直接采用當歸補血湯或在對照組的基礎上給予當歸補血湯治療。

1.2 排除標準 ①重復發表或數據不完整的文獻；②非隨機對照試驗；③動物實驗、個案報道、Meta分析、綜述類文獻；④干預措施不符合納入標準的文獻；⑤數據不完整，無法獲得全文的文獻。

1.3 結局指標 ①體溫(℃)；②總有效率；③血虛發熱癥狀積分；④血紅蛋白含量(HGB，g/L)；⑤紅細胞壓積(HCT,%)。以上五項中的一項或多項。

1.4 檢索策略 計算機檢索包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WANGFANG)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、Cochrane Library、Pubmed、Embase等數據庫。檢索時間設定為建庫至2020年3月。中文檢索詞包括“當歸補血湯”“骨科術后”“血虛發熱”等；英文檢索詞包括“Danggui buxue Decoction”“Department of orthopedics”“Blood deficiency”“Fever”等，檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并輔以手工檢索補充。

1.5 數據篩選與提取 文獻檢索由兩名研究員按照納排標準獨立進行，最后對納入的文獻進行匯總。如遇分歧，由第三名經驗豐富的人員進行閱讀后討論決定。隨后對納入文獻進行仔細閱讀并使用Excel表格進行數據提取，包括第一作者姓名，發表年份，樣本量，干預措施，結局指標等。

1.6 質量評價 納入文獻的質量評價采用Jadad評分法[7]進行。它包括四個方面：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。評分為1～3分時認為該文獻質量較低，4～7分時認為該文獻質量較高。

1.7 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行納入文獻的Meta分析。納入文獻的異質性采用I2值進行檢驗，若I2<50%，表明沒有顯著異質性，采用固定效應模型(fixed effect)分析，反之采用隨機效應模型(random effect)分析；計數類資料采用比值比(Odds ratio，OR)，連續性變量采用均數差(mean difference，MD)或標準均數差(standardized mean difference，SMD)，95%可信區間(confidence interval，CI)表示。發表偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經過檢索共獲得文獻648篇，通過閱讀題目和摘要，排除重復及不相干文獻447篇，初篩得到201篇文獻；全文瀏覽后，排除非隨機對照實驗文獻179篇，得到22篇文獻；進一步仔細閱讀全文后，嚴格按照納排標準，最終納入10篇文獻[8-17]，且均為中文文獻。共納入病例801例，治療組401例，對照組400例。發表為時間2008～2019年。文獻篩選流程如圖1所示，納入文獻基本信息見表1。

表1 納入研究基本特征

圖1 篩選文獻流程圖

2.2 文獻質量評價 納入本研究共10篇文獻，依據Jadad評分表對文獻進行質量評價。所有文獻組間均具有可比性。所有文獻均將受試者進行隨機分配，但只有2篇文獻[3，9]提到采用隨機數字表法進行隨機；所有文獻均未提及盲法的應用；只有1篇文獻[8]描述了病例的撤出與退出。所有文獻的分均未超過3分，故整體質量不高，具體評分結果見表2。

表2 納入研究質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 患者體溫的Meta分析 由圖2可知，共4項研究[2,4,6,7]對患者體溫進行了報道，治療組154例，對照組153例。納入研究的4個研究對象異質性較高(Chi2=35.23，P<0.001，I2=91%)，故采用隨機效應模型。結果顯示：在降低患者體溫上的療效方面，治療組在上優于對照組，差異有統計學意義(MD值為-0.62；95%CI為[-0.78,-0.47]；Z=7.69；P<0.001)。

續表2

圖2 患者體溫的Meta分析森林圖

2.3.2 總有效率的Meta分析 由圖3可知，共8項研究[2,6]對總有效率進行了報道，治療組327例，對照組326例。納入研究的8個研究對象異質性檢驗(P=0.90，I2=0%)，各研究間無異質性，故采用固定效應模型。結果顯示：在總有效率方面，治療組優于對照組，差異有統計學意義(OR值為6.07；95%CI為[3.37,10.92]；Z=6.02；P<0.001)。

圖3 總有效率Meta分析森林圖

2.3.3 血虛發熱癥狀積分的Meta分析 由圖4可知，共5項研究[2,4,5,6,10]對血虛發熱癥狀積分進行了報道，治療組170例，對照組169例。納入研究的5個研究對象異質性較高(Chi2=17.09，P=0.002，I2=77%)，故采用隨機效應模型。結果顯示：在降低血虛發熱癥狀積分方面，治療組在優于對照組，差異有統計學意義(MD值為-3.10；95%CI為[-3.54,-2.67]；Z=14.02；P<0.001)。

圖4 血虛發熱癥狀積分Meta分析森林圖

2.3.4 血紅蛋白含量的Meta分析 由圖5可知，共8項研究[2，4，5，6，7，9，10，11]對血紅蛋白含量進行了報道，治療組346例，對照組345例。納入研究的8個研究對象異質性較高(Chi2=39.96，P<0.001，I2=82%)，故采用隨機效應模型。結果顯示：在提升血紅蛋白含量方面，治療組優于對照組，差異有統計學意義(SMD值為1.63；95%CI為[1.21,2.05]；Z=7.59；P<0.001)。

圖5 血紅蛋白含量Meta分析森林圖

2.3.5 紅細胞壓積的Meta分析 由圖6可知，共4項研究[5,9,10,11]對紅細胞壓積進行了報道，治療組192例，對照組192例。納入研究的4個研究對象異質性檢驗(P=0.38，I2=2%)，各研究間異質性較低，故采用固定效應模型。結果顯示：在改善紅細胞壓積方面，治療組優于對照組，差異有統計學意義(MD值為0.07；95%CI為[0.06,0.08]；Z=17.49；P<0.001)。

圖6 紅細胞壓積Meta分析森林圖

2.4 偏倚風險分析 以納入研究的總有效率為指標制作漏斗圖進行偏倚風險分析，結果如圖7所示，圖中數據部分散在分布，漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚的可能性大。可能因納入研究樣本數量較低，由于中藥治療的特殊性很難達到雙盲原則，陽性結果更容易發表等原因，導致發表偏倚的發生。

圖7 總有效率Meta分析漏斗圖

3 討論

《醫宗金鑒》記載：“損傷之癥發熱者，若亡血過多，脈洪大而虛，重按全無者，此血虛發熱也。”骨科術后血虛發熱在中醫上作為虛勞發熱的一種。氣隨血脫，陰血虧虛，血虛脈空，浮陽外越，陰不潛陽而陰陽失調熱自發之，屬于“內傷發熱”范疇。《內經》有云：“勞者溫之、損者益、溫能除熱”，治則以補肺脾、補氣血為法。近些年，中醫藥治療骨折術后血虛發熱的臨床研究逐漸增多，從中藥作用靶點的分子生物學機制、到動物的體內外試驗驗證、到臨床實踐應用，均取得了一定突破，當歸補血湯治療骨折術后血虛發熱的機理更加明朗[18]。當歸補血湯源于金元時期李東垣《內外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，此方由黃芪、當歸兩味藥以5∶1用量配伍而成，其方簡、效佳，方中黃芪味甘歸脾、肺經，重用為君，補肺脾之氣，益氣固表，防止陽氣脫散，資氣血生化之源；當歸味甘、辛，歸脾、心、肝經，輔佐為臣，養血和營，使脈道充盈、通暢，舒縮有度，黃芪倍于當歸以無形之氣補有形之血，正所謂“氣為血之帥，血為氣之母，氣旺則血旺”，達到氣血雙補、虛熱自除。

當歸與黃芪作為當歸補血湯的兩種主要藥物，現代藥理學研究[19]發現，當歸中的成分當歸多糖能夠促進小鼠骨髓基質細胞增殖，增強細胞間黏附分子的表達，進而促進小鼠造血干細胞增殖并影響其功能活動。黃芪成分黃芪多糖可能通過調節細胞周期相關蛋白的表達，從而延緩小鼠造血干細胞的衰老[20]。而當歸多糖與黃芪多糖的配伍，對珠蛋白轉換表達的調控起到積極地促進作用，為促進骨髓干細胞紅系分化創造條件，最終起到補血的作用，且二者配伍作用優于單一用藥[21]。黃智超等[22]研究表明，在黃芪與當歸采取5∶1比例配合的時候，能夠催化黃芪甲苷在體內的活性，各種活性成分含量最高，從而起到最佳功效。而當歸補血湯的造血功效，也得到了現代醫學的證明。楊嵐等[5]研究發現，當歸補血湯能夠促進小鼠骨髓有核細胞抗凋亡作用基因bcl-2和促細胞增殖基因Amy-c mRNA表達顯著增加，而以上兩種基因能夠促進骨髓造血干細胞的增值并抑制其凋亡。證明當歸補血湯能夠促進造血，改善造血微環境，起到補血作用。總之，當歸補血湯既能從宏觀角度改善長期低熱、面白少華、頭暈眼花、神倦乏力等血虛發熱癥狀，又能從微觀角度改善血微環境，提升紅細胞活性、數量從而達到治療血虛發熱的目的。

但在面對骨科術后發熱患者的臨床治療當中，當歸補血湯的使用仍需準確辨證，對證治療。首先要鑒別是否為感染性發熱，通常感染性發熱起病急，相應部位出現炎癥反應，實驗室檢查出現異常，如白細胞升高、嗜酸粒細胞減少、C反應蛋白升高等[23]。如診斷為感染性發熱，則需根據感染源選擇有效藥物進行治療。而非感染性發熱也并非完全屬于當歸補血湯適應癥，在中醫內傷發熱辨證中，陰虛發熱，血虛發熱，氣虛發熱，陽虛發熱，血瘀發熱等皆可出現于骨科術后非感染性發熱，而各種內傷發熱的臨床表現又各有特點，所使用的中藥方劑也各有不同，如陰虛發熱選方青蒿鱉甲湯，氣虛發熱選方補中益氣湯，血瘀發熱方選桃核承氣湯等[24]。因此在使用當歸補血湯治療骨科術后發熱時，一定要準確辨證為血虛發熱證型，方可使用。

本次系統評價共納入10項研究，結果顯示，當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱是一種有效的治療措施。本次研究的創新之處在于，雖然臨床中使用當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱報道不少，但多為小樣本研究，尚缺乏相應的系統評價。此外，當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱的隨機對照試驗發表時間大多為近幾年，各項試驗的設計相對更為嚴謹合理，結局指標的測量較為準確，故得出的研究結果或許更為可靠，可為臨床治療提供一定的參考依據。

但本次系統評價也存在以下局限性：①納入文獻質量偏低，雖然本研究中所有文獻均提到了使用隨機方法分組，但只有2篇文獻說明了所應用的隨機方法，只有1篇文獻提到了撤出與退出情況，且由于中藥治療的特殊性，無法使用盲法，從而導致文獻質量較低；②納入的10篇文獻均為小樣本量RCT研究，所采用的療效指標并不完全統一，且均為中文文獻，導致發表偏倚的風險較大，從而一定程度上影響了系統評價的證據強度。③安全性評價，多數文獻沒有報道不良事件的發生以及中藥治療的安全性問題。以上問題均在一定程度上影響本次Meta分析的結果。

綜上所述，當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱具有一定的療效。但納入研究的數量較少，質量評價不高，且漏斗圖提示存在偏倚風險。因此仍需開展嚴謹的高質量、大樣本隨機對照試驗，并進一步完善安全性評價，從而提供更有力的證據評估當歸補血湯治療骨科術后血虛發熱的臨床療效。