治療創傷后應激障礙的潛在靶點研究進度

謝冠博，韓 笑，吳 寧，李 錦

（軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，神經精神藥理學北京市重點實驗室，北京 100850）

創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一種個體因受到超常的威脅性、災難性創傷事件的刺激，從而導致的延遲出現并長期持續的精神障礙。PTSD癥狀主要包括創傷后恐懼體驗的長時間反復出現（閃回）、持續回避創傷事件相關的刺激和警覺性增高等。PTSD已成為重大災難性事件后發病率最高的精神類疾病。流行病學調查顯示，汶川地震、玉樹地震和唐山大地震后PTSD的患病率平均為10%，烏魯木齊特大爆炸事故后PTSD的發生率高達78.6%［1-2］。在這次席卷全球的新型冠狀病毒肺炎重大疫情中，Lancet Psychiatry發表了對冠狀病毒肺炎導致的PTSD的研究，報道其患病率為32.2%［3］。我國新冠疫情期間，中學生PTSD癥狀群篩查總陽性率為10.6%［4］。PTSD相關癥狀嚴重影響著患者的身心健康和生活質量，而其與抑郁、焦慮和藥物成癮等其他精神類疾病的共患病率高達約50%［5］，使得PTSD成為一種重大精神類疾患，給社會帶來沉重的經濟負擔和安全隱患。遺憾的是，目前臨床尚無抗PTSD的特效藥，美國FDA批準的2個臨床治療PTSD的一線治療藥物（舍曲林和帕羅西?。┚鶠?-羥色胺重攝取抑制劑類（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）抗抑郁藥，存在有效率不高（＜60%）、起效延遲和不良反應嚴重等問題［6］。為此，深入研究PTSD的發病機制、尋找新的潛在治療靶點、探究新的治療策略，對提高PTSD的治療水平具有重要意義。本文從闡述相關神經遞質、內源性大麻素系統（endocannabinoid system，ECS）、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等與PTSD的關系入手，對治療PTSD的潛在靶點進行綜述，以期為PTSD治療藥物的研發提供新思路。

1 與PTSD相關的神經遞質

1.1 5-羥色胺

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦內一種重要的單胺類神經遞質，參與調節抑郁、焦慮、情感障礙等多種精神類疾病，其與PTSD的關系也被廣泛研究［7］。戰后患有PTSD士兵的血漿中5-HT濃度低于健康對照組［8］。動物研究也發現，在單一延長刺激模型（single prolonged stress，SPS）中，PTSD大鼠前額葉皮質的5-HT及其代謝產物5-羥吲哚乙酸水平顯著降低［9］。目前臨床上用于治療PTSD的SSRI類藥物是通過抑制5-HT轉運體（serotonin transporter，5-HTT），升高突觸間隙的5-HT水平達到治療目的。但是這類藥物普遍存在起效延遲、治療效率低、引發認知功能障礙和性功能障礙等問題，于是一些研究轉向了針對5-HT受體參與機制的研究。5-HT受體有7種亞型，包括5-HT1（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和 5-HT1F受體），5-HT2（5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C受體），5-HT3，5-HT4，5-HT5（5-HT5A和 5-HT5B受 體），5-HT6和5-HT7受體。在中樞神經系統中，對于5-HT受體的研究主要集中在5-HT1，5-HT2，5-HT3和 5-HT6受體亞型。目前研究認為，5-HT1，5-HT2和5-HT3受體與焦慮和恐懼等情緒反應關系密切，5-HT6與認知相關［10］。臨床研究表明，與安慰劑聯合心理療法相比，采用3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA）（間接激活5-HT2A受體）聯合心理療法能顯著降低PTSD患者的PTSD評分，表現出安全有效的抗PTSD作用，目前此療法已處于Ⅲ期臨床試驗階段［11］；非臨床研究發現，選擇性5-HT重攝取抑制劑、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT6受體完全激動劑鹽酸羥哌吡酮（代號：YL-0919）在2種PTSD動物模型（大鼠時間依賴敏感化模型和小鼠短暫電擊模型）中均能顯著改善PTSD樣行為，并增強PTSD大鼠的認知功能［12］；低劑量的5-HT2A受體激動劑賽洛西賓（psilocybin）能促進條件性恐懼記憶的消退［13］；PTSD大鼠背側海馬注射選擇性5-HT3受體激動劑SR57227，能劑量依賴性地促進情景恐懼記憶的消退［14］。雖單純抑制5-HTT的藥物治療效果不夠理想，但5-HT不同受體亞型可能成為PTSD的治療靶點。

1.2 多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是腦內含量最豐富的兒茶酚胺類神經遞質，參與調控獎賞、動機、運動和情感等多種生理活動，與精神分裂癥和藥物成癮等精神類疾病密切相關。DA作用于腦內DA受體發揮作用，DA受體包括D1樣（D1和D5）和D2樣（D2，D3和D4）受體。文獻報道，DA與PTSD患者的核心癥狀——恐懼體驗長時間反復出現相關，且D2和D3受體基因突變與PTSD高發病率相關［15］。臨床研究發現，在觀看創傷性視頻后，PTSD患者腦脊液中DA的主要代謝產物高香草酸濃度下降［16］，DA受體激動劑KB220Z能顯著改善PTSD患者的噩夢癥狀［17］。非臨床研究發現，急性足底電擊可顯著增加大鼠前額葉皮質DA神經元的活動［18］，這種急性增高可能是機體處于自我保護狀態的一種代償性增高。而在經歷一系列創傷性刺激一段時間后，大鼠前額葉皮質和杏仁核DA水平顯著下降［19］。在小鼠SPS模型中，全身給予選擇性DA受體激動劑（激活D2和D3受體）羅替戈汀和普拉克索能顯著改善小鼠PTSD樣癥狀［20］。全身給予第二代抗精神病藥阿立哌唑（D2受體部分激動劑）能促進PTSD模型小鼠恐懼記憶的消退，且該作用與增加PTSD模型小鼠杏仁核DA水平有關［21］。臨床及非臨床研究表明，DA參與了PTSD病理過程，提示可以DA系統為靶點，通過提高DA水平或增強DA作用，進而發揮抗PTSD作用。

1.3 谷氨酸和 γ-氨基丁酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神經元是腦內主要的興奮性神經元，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經元是腦內主要的抑制性神經元，在正常狀態下兩者在腦內保持動態平衡。應激狀態下，腦內不同腦區（如海馬和杏仁核）Glu釋放增加［22］，導致腦內Glu與GABA之間的調節失衡，進而引發各種精神障礙［23］。研究發現，Glu系統的激活對PTSD的發生發展（恐懼記憶的形成和再鞏固）過程非常重要［24］。在此過程中，Glu是主管編碼長時程記憶的關鍵神經遞質。Meyerhoff等［25］發現，PTSD患者的右側海馬Glu高表達，而右側的前腦島GABA低表達。動物實驗結果表明，采用谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）非競爭性拮抗劑氯胺酮能顯著緩解大鼠的 PTSD樣行為［26］。Li等［27］研究結果表明，在小鼠短暫電擊模型中，給予能增強GABA能神經傳遞功能的藥物（苯二氮類藥物地西泮和抗癲癇藥丙戊酸鈉），可顯著抑制小鼠的僵住行為和焦慮行為。上述結果表明，靶向Glu能神經元（即下調Glu水平）或GABA能神經元（即上調GABA水平）的藥物，可能具有治療PTSD的作用。

1.4 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）參與機體的恐懼和焦慮反應，PTSD患者過度警覺、易激惹癥狀與NE活性增高有關［28］。臨床研究表明，PTSD的持續性和嚴重性與經受創傷性刺激時NE能神經元長時間激活有關，在經受創傷經歷刺激后，給予β-腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾能降低罹患PTSD的風險［29］。動物研究表明，在聽覺條件性恐懼實驗中，大鼠恐懼記憶提取后，杏仁核單次給予異丙腎上腺素能增強恐懼記憶的再鞏固和抑制恐懼記憶的消退，而杏仁核給予普萘洛爾能阻斷異丙腎上腺素致恐懼記憶的增強［30］。提示抑制中樞NE能神經元過度活躍的藥物，包括降低NE釋放的藥物（如α2受體激動劑可樂定）和阻斷突觸后腎上腺素受體的藥物（如α1受體拮抗劑哌拉唑嗪或β受體拮抗劑普萘洛爾）等，可能具有治療PTSD的作用。

1.5 乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是腦內最先被發現的神經遞質之一。文獻報道，膽堿能神經元能調控巴浦洛夫條件性恐懼的學習和消退［31］。非臨床研究表明，在電刺激訓練前，全身給予毒蕈堿型受體的特異性拮抗劑東莨菪堿能減輕嚙齒類動物條件恐懼記憶的獲得，且在重新暴露于該環境時能顯著降低其恐懼反應［32］。在電擊刺激后，海馬或杏仁核局部注射東莨菪堿，72 h后能減輕大鼠恐懼反應；然而，全身或局部腦區給予煙堿型受體特異性拮抗劑不能減輕小鼠的恐懼反應，可能是因為與條件恐懼記憶相關的內源性ACh是通過毒蕈堿型受體介導的［31］。在PTSD大鼠模型中，在單一連續刺激1 d后，乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性升高使Ach減少，從而使恐懼記憶降低，而7 d后AChE活性降低，ACh增多，恐懼記憶增強［33］。上述結果表明，毒蕈堿型受體拮抗劑或靶向AChE可能是抗PTSD的治療策略。

2 PTSD與內源性大麻系統

內源性大麻素系統（endogenous cannabinoid system，ECS）直到1992年才被發現，它參與眾多精神類疾病的發生發展，包括焦慮、成癮和抑郁癥等。該系統由3個部分組成：內源性大麻素，大麻素受體（cannabinoid receptor，CB）及產生和分解內源性大麻素的酶。內源性大麻素主要包括N-花生四烯酰乙醇胺（N-arachidonoylethanolamide anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）。CB有CB1和CB2 2種亞型。臨床研究發現，PTSD患者血液中AEA和2-AG水平低下［34］，2014年報道顯示，PTSD患者可通過吸食大麻緩解癥狀［35］；許多患有PTSD的退伍軍人也使用大麻或其衍生物來控制PTSD癥狀［36］。動物實驗結果表明，大麻二酚可顯著抑制PTSD模型小鼠恐懼記憶的提?。?6］，還可促進大鼠恐懼記憶的消退［37］。采用CB1受體激動劑局部注射到與恐懼記憶密切相關的腦區（杏仁核、前額葉皮質和海馬），可損害嚙齒類動物恐懼記憶的獲得和提取，增強恐懼記憶的消退，進而發揮抗PTSD樣作用［37-38］；采用AEA降解抑制劑能減少嚙齒類動物的恐懼行為［39］。上述證據均表明，ECS參與了PTSD的病理過程，作用于ECS的化合物如CB1受體激動劑和AEA降解抑制劑等可能成為抗PTSD的潛在靶點。

3 PTSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸是神經內分泌的系統，調控機體應激反應，其與PTSD的關系很早就被關注和研究［40-41］。HPA軸涉及的神經內分泌激素包括促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和以皮質醇為主的糖皮質激素（glucocorticoid，GC），GC可與GC受體（glucocorticoid receptor，GR）結合而發揮作用。臨床研究表明，PTSD患者HPA軸功能紊亂，血液和尿液中皮質醇濃度降低，CRH水平增高，淋巴細胞中GR表達增加，GR呈高敏感性狀態。GR的敏感性增加會導致GC對HPA軸的負反饋抑制增強，最終表現為體內皮質醇持續低下的狀態［42］。臨床試驗表明，創傷后立即給予低濃度皮質醇，能降低PTSD的發病率或者減輕PTSD的癥狀［43］。同樣，動物實驗表明，大鼠創傷刺激后1 h給予皮質酮，能顯著降低PTSD樣行為（降低恐懼記憶提取，促進恐懼記憶消退）［44］。給予GR拮抗劑RU40555能抑制PTSD模型大鼠的情景恐懼反應和長時程增強損傷［45］。上述證據表明，調控HPA軸功能（如給予皮質醇和GR拮抗劑等）有望成為治療PTSD的潛在靶點。

4 PTSD與腦源性神經營養因子

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factors，BDNF）是體內含量最多的神經營養因子，BDNF與其特異性酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結合后，參與調控神經突觸可塑性及神經元存活和死亡。文獻報道，BDNF-TrkB通路與抑郁癥、精神分裂癥和強迫癥等多種精神類疾病密切相關，且在PTSD發生發展中扮演重要角色，該通路的改變會影響情境恐懼記憶的的獲得和消退，這可能成為PTSD發生的原因［46］。臨床研究表明，PTSD患者血液中BDNF水平顯著低于健康者，且BDNF可作為PTSD患者診斷的潛在生物學標志物［47-48］。非臨床研究表明，PTSD模型大鼠海馬和皮質的BDNF水平顯著低于正常對照組［49-50］。全身給予小分子TrkB激動劑7，8-二羥基黃酮能促進束縛應激誘導的PTSD模型小鼠恐懼記憶的消退［46］。以上研究結果表明，靶向BDNF-TrkB通路、調控BDNF水平或將成為治療PTSD的潛在靶點。

5 其他

神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）是廣泛存在于中樞和外周并維持內環境穩態的激素，與應激反應相關，通過與其受體（Y受體）結合發揮作用。臨床研究表明，PTSD患者血漿和腦脊液中NPY水平顯著低于健康者，而抗精神病藥物能增加患者的NPY水平［51］。非臨床研究表明，在SPS模型中，PTSD大鼠鼻腔內給予NPY能防止高警覺反應（PTSD的核心癥狀之一）［52］；PTSD大鼠的基底外側杏仁核給予Y1受體激動劑Leu31具有抗PTSD的作用，表現在促進PTSD大鼠恐懼記憶的消退、降低驚嚇反應行為［53］。這些研究結果表明，作用于NPY系統的藥物（增加NPY表達）可能具有抗PTSD的作用。

胍丁胺作為一種內源性活性物質以及候選神經調質，具有重要生理學功能，并且外源性胍丁胺具有抗抑郁、抗焦慮和改善精神分裂癥的認知障礙癥狀等作用［54］。有研究表明，胍丁胺可能參與應激反應和焦慮相關精神障礙的神經生物學調節機制［55］。非臨床研究表明，在大鼠時間依賴性敏感化模型和小鼠短暫電擊2種PTSD常用模型中，胍丁胺可抑制損害恐懼記憶的獲得，具有預防PTSD形成的作用［56-57］。提示胍丁胺有可能成為治療PTSD的潛在藥物。但其對已形成的PTSD是否具有治療作用，如是否促進損害恐懼記憶再鞏固或恐懼記憶消退，還需要進一步研究。

6 結語

PTSD是重大創傷事件后發病率最高的精神類疾病，人們對其認識較晚，對其病理機制和治療藥物的研究相對滯后，目前尚缺少安全高效的治療藥物。PTSD病理機制不僅涉及多種神經遞質和激素系統功能紊亂，還涉及神經營養因子、神經肽異常等。本文對與PTSD發生發展相關的神經生物學部分因素進行概括，在與PTSD相關的神經遞質中，雖然靶向5-HTT的藥物效果不佳，但靶向5-HT受體其他亞型具有改善PTSD相關癥狀的作用；同樣，增強DA能神經元功能、調控腦內Glu和GABA水平的動態平衡、降低NE能神經元功能等均具有抗PTSD的作用；基于PTSD病理機制之一——HPA軸負反饋增強，調控HPA軸恢復正常狀態可能是PTSD的治療策略之一；上調ECS水平以及BDNFTrkB通路功能同樣在改善PTSD的相關癥狀中扮演者重要角色。另外，這些潛在靶點可能通過相互作用、相互協調，最終起到預防或治療PTSD的作用。但是，目前關于PTSD的發病機制認識較少，需要進一步深入研究其發病機制，探索新的治療靶點，同時基于現有的假說和研究結果，結合光遺傳學、化學遺傳學、在體電生理等神經生物學技術，開發新的抗PTSD藥物。