癰風的藥物治療

胡曉強 杜瑞琴

痛風是機體代謝性疾病之一，患者體內尿酸升高，尿酸鹽沉積在關節、肌腱、滑囊及其附近，激活免疫系統，誘發急性和慢性的炎癥反應。尿酸鹽沉積的根本原因是高尿酸血癥，所以，痛風的有效治療有賴于有效的降尿酸治療，充分糾正高尿酸血癥。痛風治療的重點是預防痛風發作，除此以外，痛風對代謝、心血管和腎臟都有不良影響。合理的藥物治療可以消除或降低這些不良影響。

急性痛風發作的藥物治療

急性痛風發作的特點是驟然發生的急性嚴重疼痛，通常在夜間突然發生。疾病的早期，一般是單關節，經常是足部，特別是大腳趾疼痛，男性尤其是這樣。隨著疾病的進展，更多的尿酸鹽沉積，反復的痛風發作可能累及任何關節，甚至多關節同時發作。疼痛本質上是發生了急性炎癥反應，炎癥因子活躍的結果，特別是巨噬細胞被激活后產生白細胞介素1 β，白細胞介素1 β又誘導產生其他細胞因子，如腫瘤壞死因子α。所以需要一種或一種以上藥物的有效抗炎治療。目前有四類藥物可以選用：非甾體類抗炎藥，秋水仙堿，糖皮質激素，和抗白細胞介素1β生物制劑。這些藥物治療疼痛都有效，重點是關注它們的不良反應，及時發現和應對。

非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥可以有效治療痛風發作，注意吲哚美辛可能會有神經系統的不良反應，塞來昔布對凝血系統有潛在的不良反應。服用吲哚美辛可能出現頭痛、頭暈、焦慮及失眠等，嚴重者可有精神行為障礙或抽搐等，癲癇、帕金森病及精神病患者禁用。塞來昔布可能與心血管血栓事件、胃腸道出血等有關，不可用于服用阿司匹林或其他環氧化酶一2特異性抑制劑在內的非甾體類抗炎藥后誘發哮喘、蕁麻疹或其他過敏型反應的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發嚴重過敏樣反應的報道。非甾體類抗炎藥抑制前列腺素，會減少腎臟血流，影響腎臟排鈉排水，加重高血壓，增加急性心衰的風險。為了有效控制痛風發作，非甾體類抗炎藥用量通常略大，一般持續用藥3-5天后可以逐漸減量;如果停藥太快，疼痛可能復發。非甾體類抗炎藥有鎮痛作用，會在發揮抑制炎癥作用前減輕疼痛。

糖皮質激素糖皮質激素是強力的抗炎藥物，控制痛風發作很有效，與非甾體類抗炎藥在控制急性痛風發作方面旗鼓相當。2012年美國風濕病學會推薦起始強的松每天每千克體重0.5毫克或等效量，持續服用到疼痛完全緩解，或者逐漸減量。但糖皮質激素不良反應較多見，長期用藥、反復用藥風險更大。

秋水仙堿秋水仙堿和中性粒細胞微管蛋白的亞單位結合而改變細胞膜功能，抑制磷脂酶A2，減少單核細胞和中性白細胞釋放前列腺素和白三烯，抑制局部細胞產生白介素一6等，從而達到控制關節局部的疼痛、腫脹及炎癥反應，腎和肝功能不全者禁用。目前通常建議1.2毫克起始，1小時后再服0.6毫克。秋水仙堿的降解需要CYP3A4通路，阿托伐他汀、克拉霉素、地爾硫革、維拉帕米、部分抗真菌藥、抗逆轉錄病毒藥等也使用這個通路降解。因此，它們之間聯用時要注意調整劑量。與非甾體類抗炎藥或糖皮質激素聯用時，秋水仙堿注意減量。

抗白細胞介素1β生物制劑抗白細胞介素1β生物制劑包括卡那單抗、利納西普、阿那白滯素。抗白細胞介素1β治療有諸多吸引人的優點，耐受性好，胃腸道、腎臟代謝沒有明顯的不良反應。雖然生物制劑價格較高，好在痛風發作的治療時間比較短，不至于長期用藥，同時感染的副作用也被有效控制。歐洲批準卡那單抗用于治療急性痛風，但是美國食品和藥物管理局沒有批準。

降尿酸藥物治療

痛風的根源在于高尿酸和尿酸結晶沉積。有效的降尿酸治療可以防治痛風發作。如果中斷降尿酸治療，尿酸水平會再次升高，痛風會復發。尿酸越高，痛風復發的越快。痛風患者如果單純給予抗炎止痛治療，尿酸結晶持續沉積，痛風發作將更頻發更頑固。長期降尿酸治療可有效減少痛風發作。

開始降尿酸治療的時間需要結合患者的情況具體問題具體分析，綜合考慮血尿酸水平、并發癥、年齡、疼痛程度、痛風石、骨質破壞與否等。合并慢性腎臟病或腎結石的患者，美國風濕病學會指南推薦痛風發作后起始降尿酸治療。總體上越來越多的證據表明，降尿酸治療有益于腎臟，有益于心血管疾病。

黃嘌呤氧化酶抑制劑2012年美國風濕病學會指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑——別嘌醇或非布司他，作為降尿酸的初始治療藥物。因為顧忌非布司他的心臟風險，美國食品和藥物管理局推薦別嘌醇。黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸鹽生成，無論患者是因為體內尿酸生成增加還是因為消化道、腎臟尿酸排泄減少，黃嘌呤氧化酶抑制劑均可以降低血尿酸。原發性高尿酸血癥患者90%存在尿酸排泄障礙。長期服用黃嘌呤氧化酶抑制劑阻止尿酸鹽的沉積，溶解沉積的尿酸鹽結晶和痛風石。血尿酸降得越低，尿酸鹽結晶溶解的越快。黃嘌呤氧化酶抑制劑不僅抑制嘌呤的代謝，也抑制嘌呤樣藥物的代謝。如果黃嘌呤氧化酶抑制劑與咪唑硫嘌呤或及其代謝產物巰嘌呤合用，有可能發生嚴重的骨髓抑制。

別嘌醇是應用最早的常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑。別嘌醇和它更活躍的代謝產物異嘌呤醇，競爭性抑制黃嘌呤氧化酶及其他一些嘌呤和嘧啶降解過程中必不可少的酶，減少尿酸生成。別嘌醇便宜有效，但是通常服用的劑量不夠大。因為顧忌別嘌醇對腎臟有害，有腎臟疾病的時候常常不用它。但是這個做法缺乏科學依據，別嘌醇反而更有可能保護腎功能。別嘌醇的主要顧慮在于別嘌醇高敏反應綜合征，發生率很低，但是卻有致命的可能。HLA-B'5801陽性和慢性腎臟病是別嘌醇高敏反應綜合征的高危因素，注意避免使用。如果患者長期服用別嘌醇無不良反應，后來又發現HLA-B'5 801陽性或發生慢性腎臟病，沒有明顯的別嘌醇高敏反應綜合征的風險，不妨繼續使用。

非布司他是一個非嘌呤的黃嘌呤氧化酶非競爭性抑制劑，可用于輕到中度腎功能不全的患者。和別嘌醇比較，非布司他不但抑制抑制黃嘌呤氧化酶，還減少黃嘌呤氧化酶的生成，卻對別的酶沒有影響。有關非布司他對心臟的影響，現在還缺乏確定性的結論。

促尿酸排泄藥物促尿酸排泄藥物抑制腎臟尿酸重吸收，促進尿酸排泄，包括苯溴馬隆、丙磺舒和雷西納得。苯溴馬隆是苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對尿酸的再吸收作用而降低血尿酸濃度。苯溴馬隆的嚴重不良反應中肝損害問題比較突出，在使用苯溴馬隆時，應從小劑量開始使用，避免與其他肝毒性的藥物同時使用;治療期間應定期監測肝功能。美國風濕病學會指南建議當黃嘌呤氧化酶抑制劑無效或因禁忌證不能使用時考慮丙磺舒，或與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用，不用于有腎結石的患者。腎結石風險高的患者宜充分堿化尿液，促進尿酸結晶的溶解。當腎小球濾過率低于50毫升/分鐘時，丙磺舒不能有效發揮降尿酸作用。雷西納得降尿酸優于丙磺舒，當腎小球濾過率低于30毫升/分鐘時依然有效，但是可能引起尿酸的一過性升高。

尿酸酶大約1500萬到2500萬年前，人類和靈長類的尿酸酶基因失活，結果在動物界只有這二者可以患高尿酸血癥，尿酸累積，形成結晶。目前研究出兩種重組尿酸酶，可迅速有效降低尿酸。拉布立酶是來源于黃曲霉菌的重組尿酸酶，在美國已被批準用于癌癥兒童化療時的降尿酸治療。因為免疫原性的原因，通常不用于治療痛風。培戈洛酶用于治療頑固性痛風，包括患者不耐受既往的降尿酸治療，或患者此前降尿酸治療不達標，不能阻止痛風復發，不能消除痛風石，或者患者急需控制痛風發作，溶解尿酸結晶（如等待器官移植或急于返回工作崗位）。培戈洛酶每兩周靜脈給藥，迅速強力降低血尿酸，溶解掉大多數痛風石，改善患者生活質量。

因為相當多無癥狀高尿酸血癥患者從不發生痛風，目前認為他們通常不需要治療。但如果患者尿酸很高，患者合并腎臟及心臟疾病，就要另當別論，且有待于更深入的研究探討。

痛風患者需要注意生活方式的干預，低嘌呤飲食，控制體重。但是鑒于這個疾病多數是因為消化道、腎臟尿酸排泄不足，單純飲食控制難于有效控制血尿酸，故降尿酸治療通常伴隨一生。持續規范的治療能有效防止痛風發作，提高生活質量。