單獨肺受累朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的文獻復習

劉 佳 李玉榮

沈陽市第四人民醫院老年醫學中心，遼寧沈陽 110000

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一組以過量活化的朗格漢斯細胞在器官內增殖浸潤為病理特征的、罕見的、可累及全身多系統的疾病。臨床上根據器官受累情況，將LCH分為單系統LCH（single system LCH，SS-LCH）和多系統LCH（multisystem LCH，MS-LCH）。SS-LCH 是指1個臟器/系統受累，MS-LCH 是指2個或以上臟器/系統受累。肺臟可以作為全身多個病變器官之一，也可以表現為單獨受累，前者多見于小兒，后者多見于青壯年男性，且與吸煙密切相關。目前肺部受累無論是作為系統性病變的一部分，還是單獨臟器受累，都被統稱為肺LCH[1]。而單獨肺部受累的LCH 非常罕見，國內外多為個案報道。因其少見，故很少被關注，易造成誤診、漏診。本研究通過檢索相關文獻，對國內2000年1月～2020年4月報道的、臨床資料較為完整的17例經肺組織病理學確診的單獨肺受累LCH 進行文獻復習，以期提高臨床醫師對單獨肺部受累LCH的認識，達到早期診斷、早期干預、改善預后的目的，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）文獻較詳實提供患者臨床資料。包括性別、年齡、是否吸煙、主要癥狀、CT 或高分辨率計算機體層X 線攝影術（HRCT）表現、確診方式、病理及免疫組化結果、治療及預后等情況。（2）符合肺LCH 的診斷[2]。符合以下≥1 項可診斷為肺LCH：①肺HRCT 的特征性表現為，兩肺多發壁厚薄不等的不規則囊腔影和大小不等的結節影，以兩中上肺為主，兩側肋膈角區受累少見；②肺組織病理學符合LCH 的診斷或支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞學分類中CD1a 陽性的朗格漢斯細胞超過5%。（3）僅發生于肺部的LCH。

1.2 排除標準

①資料不全、未成年患者，不符合診斷標準患者，除肺臟外其他器官受累患者；②文獻為會議性文章；③重復報道的病例。

1.3 檢索策略

通過萬方、維普中文數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，以“肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥”“肺朗格罕組織細胞增生癥”“肺朗格罕斯細胞組織細胞增生癥”“肺組織細胞增生癥X”“肺嗜酸性肉芽腫”為檢索詞，檢索2000年1月～2020年4月國內發表的有關肺LCH 的中文文獻。

1.4 方法

對每例患者的信息以表格方式進行統計，包括年齡、性別、是否吸煙、臨床癥狀、影像學表現、病理結果（包括免疫組化結果）、診斷方式、誤診情況、治療及預后等，并進行分析。選取的患者均進行病理描述。

2 結果

2.1 文獻篩選過程及結果

本研究最終選取14篇文獻[3-16]，共17例單獨肺受累LCH患者，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 一般資料

17例患者中，男15例（88.24%），女2例（11.76%），年齡23～61歲，中位年齡46歲。

2.3 單獨肺受累LCH患者的吸煙、自發性氣胸情況、主要癥狀、肺影像學表現及確診方式

17例單獨肺受累LCH患者中，吸煙患者15例，占比88.24%（表1）。

主要癥狀：17例單獨肺受累LCH患者的最常見臨床癥狀為咳嗽（12例，70.59%），其次為胸悶（4例，23.53%），消瘦（2例，11.76%），另外活動后呼吸困難、喘憋、氣促、反復自發性氣胸、右側后背部隱痛、體檢發現患者各1例。5例（29.41%）患者曾經出現或就診時合并氣胸（表1）。

肺影像學表現：所有患者均進行了胸部CT 或HRCT 檢查，6例（35.29%）患者描述為囊腔與結節影并存，以中上肺為主，多數薄壁、極少數厚壁，結節形態規整，部分結節內有空洞影，僅表現為囊腔的為4例（23.53%），僅為結節病灶的病例為4例（23.53%）。肺影像學表現為間質性肺炎、多發炎性病變、雙肺彌漫性病變的患者各1例（表1）。

確診方式：17例單獨肺受累LCH患者均經過病理確診，肺活檢（包括開胸肺活檢、CT 引導下肺活檢、經皮肺穿刺肺活檢）6例，占35.29%，纖維支氣管鏡確診3例（17.65%），最多的確診方式為胸腔鏡8例（47.06%），其中支氣管鏡活檢未確診后行胸腔鏡活檢確診2例（表1）。

第四，幫助宗教界進行自辦自傳宗教。吳耀宗先生在1956年的一個講話中指出：“教會最基本的使命是傳揚福音，引人歸主，這就是中國教會自傳的工作。”可以說，幫助宗教界實現自治、自養，最終目的都是為了實現教會的自傳。1953年，中共河南省委宗教處召開了基督教教會上層分子及教徒代表座談會，表明人民政府尊重宗教信仰的態度。1955年，中共河南省委在年度的宗教工作計劃中再次指出：對正當的宗教活動如教堂內公開傳教、做禮拜、過節日、舉行宗教儀式，采取依法保護的辦法。同時，協助教會作一些重要的宗教活動。

2.4 單獨肺受累LCH患者的病理學表現

2.4.1 組織鏡下表現 17例單獨肺受累LCH患者中，9例[3-4，7-8，12-14，16]描述為大量朗格漢斯組織細胞呈片狀或結節狀增生，伴嗜酸性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞和少量中性粒細胞浸潤。8例[4-6，9-11，15]描述為朗格漢斯組織細胞伴慢性炎細胞浸潤，上皮細胞增生，肺泡內大量巨細細胞浸潤，并可見肺間質纖維化形成。

表1 單獨肺受累LCH患者的吸煙、自發性氣胸情況、主要癥狀、肺影像學表現及確診方式

2.4.2 免疫組化結果 17例單獨肺受累LCH患者中，占比最高的陽性結果為CD1a 及S-100，均各15例[3-6，8-15]（88.24%），其他包括CD68 9例[3，5-6，8-10，13-14]（52.94%）、LC 3例[4，11，14]（17.65%）、Ki-67 3例[3，9，14]（17.65%）、Langerin 2例[3，14]（11.76%）。

2.5 單獨肺受累LCH患者的誤診、發病到確診時間、治療及預后情況

誤診情況：17例單獨肺受累LCH患者中，6例首診確診，2例文獻未提及相關數據，9例為首診誤診，誤診率為52.94%。誤診患者中，最多的為肺炎3例 （33.33%），其次為慢性阻塞性肺疾病1例（11.11%）、特發性氣胸1例（11.11%）、支氣管擴張1例（11.11%）、肺癌肺內轉移1例（11.11%）、炎性假瘤1例（11.11%）、亞急性粟粒性肺結核1例（11.11%）（表2）。

17例單獨肺受累LCH患者從發病到確診，最短僅8 h，最長發病到確診時間為9個月（表2）。

14篇文獻17例單獨肺受累LCH患者中，有14例患者記錄了治療及隨訪情況。結果顯示，14例患者均戒煙，其中戒煙后觀察8例。戒煙同時給予激素治療的患者有3例，隨診1個月～3年；同時給予祛痰藥物和羅紅霉素治療的患者有1例，隨診觀察1年復查肺CT 病灶消失；同時給予百令膠囊及羅紅霉素治療的患者有1例，隨診觀察半年無進展；戒煙觀察進展后化療的患者有1例，之后給予化療，最終因感染死亡；無進展病例或緩解病例11例（表2）。

3 討論

LCH通常被認為是一種兒科疾病，成年人少見，每年每百萬人有1～2例發病[17]。LCH 是多器官受累的一組疾病，肺臟作為LCH 受累器官之一，發病率低，約占肺間質病的5%[3]，2015年，許霞等[18]匯總160例成人LCH患者，肺受累病例僅4例，單獨肺受累病例更為罕見，目前國內缺少大規模病例研究。本研究結果顯示，單獨肺受累LCH患者多見于20～40歲，男女比例7.5∶1，88.24%患者有吸煙史，吸煙10～20年，15～30 支/d。

PLCH有著復雜的病理過程，其發病機制尚不清楚，結合文獻總結以下幾個方面：①朗格漢斯細胞是一類特殊的樹突狀細胞，生理狀態下定居在皮膚和氣管上皮下，起免疫監視功能。煙草煙霧能夠改變肺內樹突狀細胞的流動，或增強朗格漢斯細胞和樹突祖細胞的募集。從而導致以氣道為中心的炎癥和組織重塑。②蛙皮素是神經內分泌細胞產生的一種神經肽，對巨噬細胞有顯著的趨化作用，吸煙患者肺內蛙皮素增加，導致粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的表達也顯著增強，促進組織細胞的趨化[19]。③近年來研究表明，LCH 可能是一種克隆性增殖疾病，肺LCH 肺組織中存在原癌基因BRAF（V600E）突變，認為其屬于具有強烈炎癥成分的樹突狀細胞腫瘤[20]。

表2 單獨肺受累LCH患者的誤診、發病到確診時間、治療及預后情況

本研究結果顯示，單獨肺受累LCH患者的最常見臨床表現為咳嗽（12例，70.59%），其次為胸悶（4例，23.53%）。29.41%的患者曾經出現或就診時合并氣胸。因終末期與其他慢性肺部疾病相似可出現肺動脈高壓及肺心病，總體來說臨床表現缺乏特異性。

本研究結果還顯示，單獨肺受累LCH患者的胸部CT 典型的表現為囊腔與結節影并存，以中上肺為主，這與吸煙后抗原在肺組織內的分布相一致。以往研究發現[4]，單獨肺受累LCH患者的影像學表現與病理形態密切相關。早期病變表現為小結節，結節大小為1～5 mm，以小葉中央型為主，部分可見大結節伴有空洞形成，對應的組織病理改變主要為星狀間質結節，由不同數量的朗格漢斯細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、成纖維細胞等在細支氣管周圍浸潤，病變可逆。隨著病情進展，晚期表現為囊狀影改變，對應病理表現為擴張的細支氣管。一般而言，囊腔呈圓形，囊壁厚度均勻，直徑＜10 mm，相鄰囊腔之間可以融合形成具有兩葉、三葉改變奇特的囊狀影，偶有縱膈淋巴結腫大、肺內孤立結節影、實變及胸腔積液，病情終末期出現纖維條索影及蜂窩樣改變[4]，屬不可逆。

單獨肺部受累的LCH的肺功能表現取決于疾病的程度。20%的患者首次診斷時肺功能在正常范圍，大約70%的患者出現彌散功能障礙[22]。一般來說，在早期疾病中，單獨肺部受累的LCH 的限制性表現更為常見，而在晚期疾病中以梗阻性表現為主。對于肺總量（TLC）大致正常而殘氣量/肺總量比值（RV/TLC）增加，或表現為阻塞性通氣功能障礙的彌漫性肺間質病變的鑒別診斷時，需要考慮到單獨肺部受累LCH的可能。

單獨肺受累LCH患者的確診依靠病理，本研究結果顯示，單獨肺受累LCH最主要的確診方式為經胸腔鏡，有8例，占全部病例的47.06%，其中支氣管鏡檢查未確診后行胸腔鏡活檢確診2例，原因可能是由于纖支鏡獲取病理組織太小或位置偏差，如若支氣管鏡技術成熟且事先在CT 上確定好活檢部位可提高確診率[11]。

隨著病情發展，單獨肺受累LCH的病理可表現為3種形態：富于細胞期、增生期和纖維化期。3種形態可出現在同一患者體內，新老病變并存。但多數標本中以一種病變占優勢。本研究結果顯示，17例患者中，9例描述為大量朗格漢斯組織細胞呈片狀或結節狀增生，伴嗜酸性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞和少量中性粒細胞浸潤。8例描述為朗格漢斯組織細胞伴慢性炎細胞浸潤，上皮細胞增生，肺泡內大量巨細細胞浸潤，并可見肺間質纖維化形成。這說明前兩種病理形態更為多見。單獨肺受累LCH 的確診依賴于病理組織檢查中發現朗格漢斯細胞，朗格罕細胞是樹突狀細胞的一種亞型，在皮膚和粘膜中起抗原提呈細胞的作用。這些細胞表達CDla、S-100 蛋白、Langefin（CD207），并含有Birbeck顆粒。研究發現[23]，S-100 多染色于細胞核及細胞質，而CDla 多染色于細胞膜，Langefin 呈細胞膜、細胞質顆粒和高爾基體染色。Langefin 和CD1a 可作為特定的診斷標記，將肺LCH 和其他間質性或感染性肺部疾病區別開來。而S-100 的特異性不高，可見于其他間質性肺病、結節病、真菌及結核分枝桿菌感染。S-100 也可表達于其他類型的細胞中，如神經細胞、肌上皮細胞、濾泡上皮細胞[23]。本研究結果顯示，單獨肺受累LCH患者的免疫組化結果中，最常見的陽性結果是S-100 及CD1a，均為15例（88.24%），這一結果也與王濤等[24]在122例LCH患者臨床分析的免疫組化研究結果相符。

單獨肺受累LCH發病早期的診斷較為困難，常發生誤診。本研究結果顯示，單獨肺受累LCH 的誤診率達52.94%，分析誤診原因并提出相關建議如下：①臨床及影像科醫生對單獨肺受累LCH 這一疾病的認識不足，是造成誤診的主要原因。本研究結果顯示，單獨肺受累LCH 從發病至確診最長時間達9個月，且誤診率較高。②影像學特征性改變未能結合臨床全面分析，錯過了肺活檢確診的時機。凡男性、吸煙、影像學表現為雙肺彌漫囊性改變伴結節影，均需警惕單獨肺受累LCH 的可能。③經纖維支氣管鏡確診時，建議同時行灌洗檢查提高確診率，確診困難時應采取開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢。

單獨肺受累LCH的治療及預后方面，因病例罕見，隨診時間有限，暫時沒有用于病情評估的生物標志物，也無統一標準對患者的病情進行評估，以往文獻多采用的是癥狀與肺CT評估相結合的方式。目前單獨肺受累LCH 的治療仍無理想的方法，其治療主要借鑒個別病例的治療經驗，或借鑒兒童、成人多系統受累病例的治療經驗，包括以下幾種：①戒煙。對于單獨肺受累LCH患者，戒煙是目前公認有效的治療方法，戒煙可以穩定病情，減緩病變進展，甚至有報道發現戒煙可使患者主觀癥狀和CT 表現完全消失[16]。本研究結果顯示，8例患者戒煙后觀察隨訪1個月～3年，7例無進展或緩解，1例戒煙觀察進展后化療。②糖皮質激素。如果患者病情嚴重或者肺功能下降快，要考慮使用免疫抑制藥物。臨床常用糖皮質激素。盡管無證據顯示糖皮質激素對單獨肺受累LCH 的效果，但仍有醫生在進展期給予糖皮質激素治療[25]。本研究結果顯示，戒煙同時給予激素治療的單獨肺受累LCH患者有3例，復查肺CT，3例均有緩解。初始劑量為甲潑尼龍0.5～1 mg/（kg·d），之后逐漸減量，連續服用6～12個月[26]，時間不宜過短，李曦等[27]報道隨訪1例應用激素治療的單獨肺受累LCH患者，應用激素3個月后停藥，病情復發，再次給予同等起始劑量強醋酸潑尼松片治療無效，提示LCH 復發時，治療難度增加，建議獲得療效后，應以此劑量維持至少6個月，以鞏固療效。③化療。化療藥物如2-氯脫氧腺苷（2-CDA）、環磷酰胺（CTX）、甲氨喋呤（MTX），比較統一的觀點是用于進展期多系統受累患者，但目前尚無統一治療方案[12]。克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）是一種嘌呤核苷類似物，能夠誘導樹突狀細胞凋亡，已被用于多系統LCH，而Grobost 等[28-29]研究顯示，單獨肺受累LCH 僅表現為結節病變和囊性病變，也可從中獲益。但要警惕化療所帶來的骨髓抑制等不良反應。④靶向治療。50%～60%的LCH患者存在原癌基因BRAF（V600E）的激活型突變[30]。Haroche 等[31]用BRAF 抑制劑威羅菲尼治療3例患有BRAF（V600E）基因突變的成年LCH患者，取得了良好療效。研究證實，BRAF 抑制劑在多系統且高危臟器受累的LCH患者中獲益較多[32]，而對于單獨肺受累的LCH 的療效還缺乏研究數據，但BRAF基因突變抑制劑仍為單獨肺受累的LCH 治療提供了新的方向。⑤肺移植。肺移植后原發疾病復發的可能性為20%，移植前肺外累及和移植后恢復吸煙是復發的危險因素[33]。周婧等[34]報道1例肺移植后復發的單獨肺受累LCH患者，也與煙草暴露有關。雖然有復發可能，但對于終末期患者，肺移植仍是唯一有效的治療手段。Wajda 等[35]研究結果顯示，在1987年10月～2017年6月，美國共有87例接受肺移植的PLAM 患者，占這一時期肺移植總數的0.25%，患者的中位年齡為49歲，性別比例無差異；71例（82%）接受雙側序貫性手術治療；85%的患者存在肺部高壓，平均肺動脈壓為（38.5±14.1）mmHg；移植前平均1 秒用力呼氣量（FEV1）預測值為（41±21）%，平均6 min 步行距離為（221±111）m；移植后中位生存期與其他肺部疾病患者相當；術后1、3、5、10年的生存率分別為85%、65%、49%和22%[36]。故經內科藥物治療后病情無好轉甚至惡化的終末期PLAM 患者，應盡早交移植中心評估。

需要指出的是，約15%的單獨肺受累LCH患者首發表現為氣胸，并且似乎年輕患者更容易發生氣胸，保守治療復發率為58%。與之對比，胸膜成形術后復發率為0%，并且它并不影響肺移植[37]。肺動脈高壓是單獨肺受累LCH 的常見并易被忽視的并發癥。目前已經認識到單獨肺受累LCH 肺動脈高壓的發生率和嚴重性都比自發性肺纖維化嚴重[38]。肺動脈壓是影響預后的關鍵因素，因此所有單獨肺受累LCH患者均應篩查肺動脈壓，特別是對于那些呼吸困難程度與肺功能指標不成比例的患者。

綜上所述，單獨肺受累的LCH 少見，臨床表現缺乏特異性，但其具有特征性的病理改變、影像學表現，臨床醫師應提高對單獨肺受累LCH 的認識，治療前建議篩查其他臟器受累情況。治療上，目前缺少統一標準，對于有吸煙史患者，戒煙可以部分甚至完全緩解病情。對于病情嚴重或者肺功能下降快的患者，可給予激素治療。一般認為，化療用于進展迅速且為多系統受累的患者。靶向治療BRAF（V600E）基因突變患者有良好收益，為單獨肺受累的LCH 治療提供了新的方向。內科藥物治療后病情無好轉甚至惡化的終末期患者，建議肺移植治療。