糖化血紅蛋白首次達標時間切點的研究

姜勝強 王晶晶 董志春 王雅明

浙江省嵊州市人民醫院（浙江大學附屬第一醫院嵊州分院）內分泌科，浙江嵊州 312400

糖尿病是以慢性高血糖為特征的一組異質性代謝性疾病，因胰島素分泌和（或）胰島素作用的缺陷，引起糖類、蛋白質和脂肪等代謝異常。長期病程可引起慢性并發癥，病情嚴重或應激時可發生糖尿病酮癥酸中毒和（或）糖尿病高血糖高滲狀態等急性并發癥[1]。無論是空腹血糖、隨機血糖，還是口服葡萄糖耐量試驗，都只是針對檢測當時的時間點，難以反映糖尿病定義中“慢性高血糖”的特點。1968年Rahbar[2]發現了糖化血紅蛋白。糖化血紅蛋白是葡萄糖分子和血紅蛋白某些特殊部位分子經緩慢而不可逆非酶促反應形成的產物[3-5]，反映檢測前8～12周的平均血糖水平[6-7]，是評估糖尿病患者慢性血糖控制狀況的重要指標[8-10]。本研究針對新診治糖尿病患者作一回顧性分析，以探尋新診治糖尿病患者首次糖化血紅蛋白達標的最早時間切點及嚴格控制血糖達標的時間切點，為糖尿病患者早期血糖控制達標提供臨床參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月～2019年12月在嵊州市人民醫院（以下簡稱“本院”）內分泌科住院強化控制血糖且自開始強化控制血糖之日算起120 d 內在本院復診的新診治糖尿病患者。糖化血紅蛋白＜7%為血糖控制達標。納入標準：根據美國糖尿病協會2010 糖尿病診斷標準而明確診斷為糖尿病的18歲以上且住院強化控制血糖的成年糖尿病患者。排除標準：妊娠期糖尿病患者；既往有糖尿病史的患者；繼發性糖尿病患者；爆發1型糖尿病患者；入院前經過任何方案控制血糖的患者；血紅蛋白分子病患者；地中海貧血[11]、溶血性貧血、腎功能不全、慢性酒精中毒等患者。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

為避免選擇偏倚、收集2017年9月～2019年12月的所有新診治成年糖尿病患者，符合納入標準及排除標準。收集內容包括患者的一般情況，如性別、年齡、初診時糖化血紅蛋白、住院時間、復診時糖化血紅蛋白、復診間隔時間等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，數據采用描述性統計分析，連續性變量采用均數±標準差（±s）表示，非連續性變量采用例數及百分比表示；建立關于強化控制血糖時間與糖化血紅蛋白控制程度的模型。

2 結果

2.1 強化控制血糖前后患者的一般資料

2017年9月～2019年12月在本院內分泌科住院強化控制血糖且自開始強化控制血糖之日算起120 d內在本院復診的患者共119例，初診時糖化血紅蛋白為9.0%～19.4%，平均（11.9±1.9）%。患者的性別、年齡、住院天數及復診間隔時間如表1 所示。

2.2 血糖控制達標時間

共有79例患者于120 d 內血糖控制達標，120 d內復診且血糖控制達標患者的性別、年齡、糖化血紅蛋白達標時的強化治療天數等病情資料見表2。通過分析發現，首次血糖達標時間出現在開始控制血糖的第45 天（圖1），因此，血糖控制達標的最早時間切點應該為自強化控制血糖之日算起的第45天。

表1 強化控制血糖前后患者的一般資料

表2 血糖控制達標時間

圖1 初診初治糖尿病患者血糖控制達標時間

2.3 血糖控制達標程度

雖然糖尿病患者在初診初治后第45 天即可血糖控制達標，但更嚴格的糖化血紅蛋白控制目標，即糖化血紅蛋白＜6.5%甚至控制在正常范圍，而這個時間切點發生在初診初治的第59天，其糖化血紅蛋白值為6.2%（圖2），已控制在完全正常范圍，因此，可以認為評估糖化血紅蛋白是否完全控制在正常范圍的最早復診時間切點為自強化控制血糖之日算起的60 d。

2.4 血糖控制未達標者復診時間剖析

糖化血紅蛋白控制未達標者共40例，通過其復診時間及血糖控制狀況分析（圖3）：①有10例患者在開始強化控制血糖之日算起的第60～120 天復診，這些患者糖化血紅蛋白雖未達標，但非常接近糖化血紅蛋白＜7%的目標值；②有10例患者在開始強化控制血糖之日算起的第45～60 天復診，其糖化血紅蛋白控制在7.5%～9.0%之間；③有20例患者在開始強化控制血糖之日算起的第45 天內復診，其糖化血紅蛋白控制非常差，而復測糖化血紅蛋白最早出現在強化控制血糖之日算起的第15天。

圖2 強化控制血糖90 d 內的血糖控制狀況

圖3 血糖控制未達標者的首次復診時間

3 討論

糖尿病起病隱匿且在世界范圍內呈流行趨勢，其診斷率及控制達標率遠低于實際患病率[12]，由于糖化血紅蛋白能反映糖尿病患者一段時間內糖代謝狀態和血糖控制程度[13]，有利于整體上觀察病情，且其檢測可隨時進行，提高了糖尿病患者檢測的依從性，因此糖化血紅蛋白檢測受到醫務人員和患者的普遍歡迎[14]。

糖尿病控制和并發癥試驗研究發現，糖化血紅蛋白是視網膜病變發生發展的主要預測因素。隨著糖化血紅蛋白的升高，糖尿病腎病、糖尿病神經病變的發生風險也增加，當糖化血紅蛋白控制在平均7%左右時，可使糖尿病并發癥大為減少，其中視網膜病變減少76%，尿微量白蛋白（腎病）減少39%，神經病變減少60%[15]。Selvin 等[16]研究認為：對1型糖尿病患者而言，糖化血紅蛋白每增高1%，發生冠心病的危險增加15%，發生外周動脈疾病的危險增加32%；對2型糖尿病，糖化血紅蛋白每增加1%，冠心病危險增加18%，卒中危險增加17%，外周動脈疾病危險增加28%。為了評估糖化血紅蛋白是否控制達標，復診檢測是必備手段。相關研究證實，在血糖控制穩定的患者中，測定前30 d 內的血糖水平對當前糖化血紅蛋白結果的貢獻率為50%，40%的糖化血紅蛋白值與過去31～90 d平均血糖水平相關，10%的糖化血紅蛋白值與過去91～120 d 平均血糖水平相關[17-18]。

目前普遍存在血糖控制目標及糖尿病教育的不良認知，即認為糖化血紅蛋白是過去3個月的平均血糖水平，因此建議患者應用降糖方案后3個月復查糖化血紅蛋白水平。但數學模型預測和體內研究[19]證實，在不考慮初始糖化血紅蛋白水平的前提下，糖化血紅蛋白達到新的穩態為30～50 d，那么這個穩態是否表示糖化血紅蛋白控制達標了呢？ 答案不詳。不可否認的是，糖化血紅蛋白的檢測頻率依賴于血糖控制情況及控糖方案的調整。糖尿病控制和并發癥試驗要求強化治療組每月測1次，標準治療組每4個月測1次糖化血紅蛋白。不同的研究[20]認為對于血糖控制滿意且穩定的糖尿病患者，每年至少檢測2次糖化血紅蛋白，調整降糖方案或血糖不穩定的患者，應該每3個月測定糖化血紅蛋白。美國糖尿病協會推薦新發糖尿病患者必須測定糖化血紅蛋白，達標患者至少每年測2次，更改治療方案或血糖未達標的患者每年測4次。綜合上述各項研究發現，各研究結果不盡一致。本研究通過回顧性分析臨床檢測的糖化血紅蛋白結果，以探尋強化控制血糖患者糖化血紅蛋白首次復測的可行性方案。

既往未應用任何降糖藥物的新診治糖尿病患者，自強化控制血糖之日算起的第45 天可能是血糖控制首次達標的時間切點，即只要內分泌科專業醫師幫助患者制訂了合理的控制血糖方案，那么45 d 即可將血糖控制達標。只要患者身體健康，沒有嚴重的合并癥或慢性并發癥且患者有積極控制血糖的健康需求，高齡患者也可以盡快控制血糖。根據收集數據分析，雖然糖尿病患者在初診初治后第45 天即可血糖控制達標，但是不可否認的是，時間越早其血糖控制僅僅是達標而已，對于預期壽命長、無并發癥、未合并心腦血管疾病的初診初治糖尿病患者，需要更嚴格的糖化血紅蛋白控制目標，即糖化血紅蛋白＜6.5%甚至控制在正常范圍，這個時間節點發生在初診初治的第59天，只要內分泌科專業醫師幫助患者制訂了合理的控制血糖方案，60 d 可將血糖控制在完全正常范圍內。

回顧性分析結果提示，即使內分泌科專業醫師制訂了合理的控制血糖方案，強化控制血糖不足45 d，血糖控制達標的可能性極小，患者自強化控制血糖之日算起的45 d 之內復查糖化血紅蛋白并無臨床意義。

綜上所述，新診治糖尿病患者在強化控制血糖之日算起的第45 天首次復查糖化血紅蛋白可以評估血糖控制是否達標；需嚴格控制血糖的新診治糖尿病患者在強化控制血糖之日算起的第60 天首次復查糖化血紅蛋白可以評估血糖控制是否已達正常范圍；患者自強化控制血糖之日算起的45 d 之內復查糖化血紅蛋白并沒有臨床意義，只能增加患者個人及社會醫保的經濟負擔而已。