納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤法在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用價值

袁 泉 王 偉

1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟寧 272067；2.山東省濟寧市第一人民醫(yī)院乳甲外科，山東濟寧 272011

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性的身心健康。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌手術(shù)治療的一個重要方法[1]，但是腋窩淋巴結(jié)清掃的術(shù)后并發(fā)癥如淋巴水腫、皮膚感覺異常、上肢活動范圍受限、切口感染、疼痛麻木等較多在臨床發(fā)生。前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的出現(xiàn)在一定程度上避免了不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，從而使得患者的治療效果更好，生活質(zhì)量提高[2-4]。因此，選擇合適的示蹤劑進(jìn)行SLNB非常重要。染料法是目前被臨床公認(rèn)的尋找前哨淋巴結(jié)簡單有效的方法[5]。從以往的研究來看[6-7]，不論是新型的納米炭與傳統(tǒng)的亞甲藍(lán)都具有臨床的可行性，而且都取得了較高的檢出率。本研究旨在探討納米炭與亞甲藍(lán)聯(lián)合使用是否具有優(yōu)勢，觀察納米炭與亞甲藍(lán)聯(lián)合使用時前哨淋巴結(jié)的檢出效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月～2019年9月在濟寧市第一人民醫(yī)院經(jīng)乳腺腫物活檢或穿刺病理確診的234例乳腺癌女性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲；②臨床早期浸潤性乳腺癌，包括T1和T2期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①觸及腋窩淋巴結(jié)腫大或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；②炎性乳腺癌患者；③患者既往腋窩手術(shù)史；④乳腺癌復(fù)發(fā)；⑤多中心或多灶性腫瘤；⑥相關(guān)藥物過敏史；⑦合并心、腦、肺等臟器疾病。三組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 操作方法

1.2.1 示蹤劑注射方法 本研究中均使用瘤體及乳暈周圍聯(lián)合注射法，術(shù)前15～20 min 將示蹤劑注入瘤體及乳暈周圍皮下組織，注射完畢后于注射點周圍按摩約3 min 以促進(jìn)其吸收。其中聯(lián)合組注射1 mL 納米炭混懸注射液（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073246，規(guī)格：0.5 mL∶25 mg）+1 mL 亞甲藍(lán)注射液（江蘇濟川藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H32025285，規(guī)格：2 mL∶20 mg）；亞甲藍(lán)組注射2 mL 亞甲藍(lán)注射液；納米炭組注射2 mL 納米炭混懸注射液。

1.2.2 手術(shù)方法 根據(jù)腫瘤原發(fā)部位的不同分為3種手術(shù)方式，具體如下。①行乳房全切手術(shù)患者取乳腺梭形切口，此切口距離腫瘤邊界大概3 cm，外側(cè)皮瓣至胸大肌外側(cè)，尋找染色的前哨淋巴結(jié)；②行保乳手術(shù)且原發(fā)腫瘤在乳腺外上象限接近腋窩者，行腫瘤擴大切除切口，至胸大肌外側(cè)，尋找染色的前哨淋巴結(jié)；③行保乳手術(shù)但原發(fā)腫瘤較腋窩較遠(yuǎn)者，在乳腺尾葉外上2～3 cm 進(jìn)行手術(shù)切口，尋找染色的前哨淋巴結(jié)。將前哨淋巴結(jié)仔細(xì)解剖并完整切除，送快速冰凍病理檢查。如前哨淋巴結(jié)冰凍病理提示陽性，則進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）[8]；如前哨淋巴結(jié)冰凍病理提示陰性，可免受ALND 或僅行低水平ALND。將所有切除的淋巴結(jié)均送常規(guī)病理檢查。

表1 聯(lián)合組、亞甲藍(lán)組和納米炭組患者一般情況的比較[n（%）]

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國Louisville 大學(xué)的SLNB 標(biāo)準(zhǔn)[9-10]，計算各項指標(biāo)，其中檢出率=SLN 檢出例數(shù)/實行SLNB 總例數(shù)×100%，假陰性率=SLN 假陰性例數(shù)/ALN 陽性例數(shù)×100%，準(zhǔn)確率=（SLN 真陽性+真陰性）例數(shù)/實行SLNB 總例數(shù)×100%，靈敏度=SLN 陽性例數(shù)/ALN 陽性例數(shù)×100%，上述指標(biāo)可評價前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的效果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差齊性檢驗，方差齊的數(shù)據(jù)三組之間比較采用單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義則進(jìn)一步采用LSD 方法進(jìn)行比較，方差不齊組則采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在聯(lián)合組中，檢出SLN患者75例，檢出SLN 共276枚；ALN 陽性患者為26例，其中24例SLN 陽性，2例SLN 假陰性，0例SLN 假陽性；陽性SLN 為56枚。在亞甲藍(lán)組中，檢出SLN患者71例，檢出SLN 共192枚；ALN 陽性患者為21例，其中19例SLN 陽性，2例SLN假陰性，0例SLN 假陽性；陽性SLN 為34枚。在納米炭組中，檢出SLN患者72例，檢出SLN 共208枚；ALN 陽性患者為22例，其中20例SLN 陽性，2例SLN 假陰性，0例SLN 假陽性；陽性SLN 為36枚。

三組的檢出率、靈敏度、假陰性率和準(zhǔn)確度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。三組的前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)及陽性前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組的前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)目、陽性前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)均高于亞甲藍(lán)組及納米炭組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而納米炭組和亞甲藍(lán)組的前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)目、陽性前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是腋窩淋巴結(jié)，其轉(zhuǎn)移有特殊的規(guī)律性，即癌細(xì)胞通過淋巴管先侵犯1個或幾個特殊的淋巴結(jié)后，再侵犯下一站的淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)是最先接受乳腺原發(fā)惡性腫瘤區(qū)域內(nèi)淋巴引流或原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞經(jīng)過淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)[11-12]。因此，對于前哨淋巴結(jié)陰性的患者，通常認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)是安全的，可不接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，從而在保證療效的同時提升生活質(zhì)量。在SLNB中準(zhǔn)確識別從原發(fā)腫瘤位置到前哨淋巴結(jié)的淋巴管路徑，可以最大限度地限制假陰性率[13-14]。

表2 聯(lián)合組、亞甲藍(lán)組和納米炭組前哨淋巴結(jié)檢出結(jié)果的比較

亞甲藍(lán)是傳統(tǒng)的淋巴結(jié)示蹤劑，與淋巴系統(tǒng)具有較高的親密性，而且容易被生物體所吸收，安全性較高，不良反應(yīng)小[15]。但是亞甲藍(lán)自身存在著較強的滲透性，可以滲透到靶組織外的毛細(xì)血管和軟組織中，導(dǎo)致淋巴結(jié)的檢出率減少，而且容易導(dǎo)致SLNB 中的誤切，使得其臨床應(yīng)用具有局限性。納米炭是由活性炭經(jīng)過納米技術(shù)處理后形成的直徑約為21 nm 的炭顆粒，再加入助懸劑等形成直徑僅有150 nm 的納米炭混懸劑[16]。納米炭注入局部組織后，快速進(jìn)入引流的毛細(xì)淋巴管和相應(yīng)的前哨淋巴結(jié)，將其染為黑色。然而納米炭在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中未能普遍應(yīng)用，原因在于其術(shù)前注射時間較難掌控及其價格較高。亞甲藍(lán)法和納米炭法在臨床應(yīng)用時均有其局限性，聯(lián)合兩者用于前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的研究較少，本研究對兩者聯(lián)合能否提升前哨淋巴結(jié)檢出效果進(jìn)行了研究。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組、亞甲藍(lán)組及納米炭組的檢出率均在90%以上，均獲得了良好的檢出效果。聯(lián)合組的檢出率、準(zhǔn)確度、靈敏度、假陰性率與亞甲藍(lán)組及納米炭組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究納入對象較少有關(guān)。在前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)目方面，聯(lián)合組的前哨淋巴結(jié)平均檢出數(shù)及陽性淋巴結(jié)平均檢出數(shù)均高于亞甲藍(lán)組及納米炭組（P＜0.01），提示納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤法在檢出數(shù)量方面有明顯優(yōu)勢。高海燕[17]探討了納米炭混懸液聯(lián)合亞甲藍(lán)在早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的示蹤效果，結(jié)果顯示亞甲藍(lán)和納米炭均具有較好的檢出率，但聯(lián)合組淋巴結(jié)檢出數(shù)量最多，且副作用小。尚建華[18]對亞甲藍(lán)聯(lián)合納米炭示蹤早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的效果進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果顯示亞甲藍(lán)、納米炭、亞甲藍(lán)聯(lián)合納米炭三種方法檢出率均高于90%，其中聯(lián)合組的檢出率最高。本研究結(jié)果與以上研究[17-18]相一致。

綜上所述，在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中，無論是納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤法，還是單純亞甲藍(lán)示蹤法或納米炭示蹤法，均可獲得理想的檢出效果，三種方法的檢出率、靈敏度、假陰性率和準(zhǔn)確度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤法能夠明顯增加前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)量，在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中具有重要意義，值得臨床推廣使用。在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢方面的研究較多[19-20]，但是仍存在很多要解決的問題，例如如何選擇更為合適的示蹤劑、新輔助化療患者的前哨淋巴結(jié)活檢問題等，這些需要更多前瞻性、多中心、大樣本等臨床研究進(jìn)一步解決和驗證。在未來的研究中，可以將本研究作為基礎(chǔ)，擴大臨床樣本量和觀察指標(biāo)，進(jìn)一步開展納米炭聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用價值研究，使臨床上患者得到更加有效的治療。