乳腺浸潤性小葉癌的臨床病理特征、診療現狀及展望

樊紫瑜，房煊，張晟

乳腺浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）由FOOTE等［1］于1946年首次提出，其是第二大常見浸潤性乳腺癌組織學亞型，具有獨特的形態、分子學特征和生物學行為。盡管大多數乳腺ILC患者激素受體（hormone receptor，HR）呈陽性表達且對內分泌治療反應良好，但近年研究證實其長期預后較既往研究報道差，因此眾多學者開始對該類腫瘤的分子生物學特征及當前治療模式進行重新思考。本文主要圍繞乳腺ILC的流行病學及臨床特征、病理學及分子特征、診斷、治療、預后、未來治療方向等進行了綜述，以期為臨床醫師更好地了解并優化乳腺ILC的臨床診斷和個體化治療提供參考。

本文要點：

乳腺浸潤性小葉癌（ILC）主要發生于50～60歲絕經后女性，腫瘤體積較大，常呈多中心及多灶性，雙側乳房受累多見，在過去的三十年里，其發病率明顯升高。E-鈣黏蛋白表達缺失是乳腺ILC最主要的分子特征，可導致細胞間缺乏黏附性、腫瘤呈彌漫性浸潤生長，這給疾病診斷和病灶范圍的準確評估帶來了一定挑戰。目前，關于乳腺ILC患者的預后研究仍存在矛盾，但總體而言患者預后并不如既往研究報道的那樣良好，因此可能有必要將其作為獨立的臨床實體進行特異性研究。隨著分子生物學研究不斷進展及乳腺ILC的分子圖譜進一步完善，將有越來越多的潛在治療靶點逐漸“浮出水面”，這對于實現乳腺ILC患者的精準治療及改善患者預后具有重要意義。

1 乳腺ILC的流行病學及臨床特征

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的最新數據表明，近年來乳腺癌發病率明顯升高，現已正式取代肺癌成為全球第一大癌癥［2］。在過去的三十年里，乳腺ILC發病率也明顯升高（約為65%），之后一段時間內乳腺ILC發病率雖出現短暫下降，但整體上仍呈上升趨勢［3］。據統計，在西方國家乳腺ILC約占浸潤性乳腺癌的5%～15%［4］，而在非洲和亞洲等地區乳腺ILC在浸潤性乳腺癌中所占比例均較低；在我國乳腺ILC約占浸潤性乳腺癌的3.2%［5］。

除激素暴露、飲酒、超重等危險因素外，遺傳因素也在乳腺ILC的發生、發展中發揮著重要作用［4］。研究表明，在遺傳性彌漫性胃癌或CDH1基因突變患者或家系中，女性患乳腺ILC的累積風險較高（約為39%）［6］；乳腺ILC患者一級親屬乳腺癌及胃癌家族史較乳腺浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者更多見［7］。

乳腺ILC主要發生于50～60歲絕經后女性，平均發病年齡較乳腺IDC患者大1～3歲，但由于其浸潤生長方式通常不會破壞解剖結構或引起實質性結締組織反應，因此臨床上多表現為邊界不清的腫塊，有時甚至僅表現為乳腺組織增厚［8］。與乳腺IDC相比，乳腺ILC體積偏大，常呈多中心及多灶性，雙側乳房受累比例及淋巴結轉移率均較高［3，9］。在轉移模式上，乳腺ILC與乳腺IDC一樣以骨轉移最常見，肺轉移、腦轉移相對少見，還可能發生其他特殊部位（如腹膜、胃腸道、卵巢和眼眶等）轉移［8，10］。

2 乳腺ILC的病理學及分子特征

乳腺ILC大體病理上主要表現為邊界不清的質硬、不規則腫塊，切面呈纖維性外觀，部分患者可僅表現為質韌區或無明顯改變［11］。乳腺ILC鏡下多見體積小、均勻一致且缺乏黏附性的癌細胞，可單個、散在彌漫于纖維間質中，也可以單行線狀、靶樣、片狀、實性巢狀或腺泡狀等方式排列，表現形式多樣。2012年WHO制定的乳腺腫瘤組織學分類［12］將乳腺ILC進一步分為經典型、實性型、腺泡狀型、小管狀型、多形性及混合型。研究表明，多數乳腺ILC患者腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）浸潤水平較低，而高TILs水平可能與患者較差的預后相關，這與三陰性及人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌明顯不同，但TILs在乳腺ILC患者中是否具有預后指示作用還有待更多研究進一步驗證［13］。

乳腺ILC患者癌細胞常表達與良好預后相關的生物標志物，而與不良臨床行為相關的標志物如Ki-67、HER2、p53、基底 /肌上皮標志物〔CK14、CK5/6、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、p63〕等［14］則很少表達。研究表明，經典型乳腺ILC患者雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性率約為95%、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性率約為70%，腺泡狀型乳腺ILC患者ER陽性率最高（可達100%），多形性乳腺ILC患者ER陽性率則較低（約為76%）［14］。同時，乳腺ILC患者雄激素受體（androgen receptor，AR）陽性率也較高，為90.0%～97.8%［15］。另有研究表明，乳腺ILC分子分型中最常見的是管腔型（占97.6%），其次為三陰性（占1.8%），而HER2陽性占比最少（占0.6%）［16］。

E-鈣黏蛋白表達缺失主要由位于染色體16q22上的CDH1基因突變所致，是乳腺ILC最主要的分子特征，而與E-鈣黏蛋白共同構成細胞間黏附連接的α-catenin、β-catenin、γ-catenin表達缺失和p120 catenin細胞質異位分布也是乳腺ILC的重要特征［14］。因此，臨床上常聯合檢測E-鈣黏蛋白與p120 catenin或其他幾種鈣黏蛋白以鑒別乳腺ILC。近年研究發現，大多數乳腺ILC患者癌細胞胎盤鈣黏蛋白（P-cadherin）表達缺失，但在具有管狀結構成分的細胞中P-cadherin常呈陽性表達，這與E-鈣黏蛋白向P-cadherin轉換有關，而這種轉換可重建部分細胞間黏附連接、促進管狀結構形成，因此聯合檢測E-鈣黏蛋白和P-cadherin有助于鑒別乳腺IDC/小葉混合癌與小管狀型ILC［17］。在基因組變化方面，乳腺ILC患者除特征性的CDH1基因突變外，還存在其他染色質改變（1q重復、8q12及11q13擴增）和驅動基因突變（TBX3，FOXA1，PIK3CA，PTEN，AKT1等）， 其 中 TP53、ESR1和ERBB2基因突變與乳腺ILC更具侵襲性的生物學行為相關［18］。

MOTANAGH等［19］于2020年報道了1例誤診病例，該病例起初被診斷為包裹性乳頭狀癌，但通過顯微鏡下觀察發現癌細胞延伸至“乳頭狀癌”的包膜外，生長方式類似于ILC，后經免疫組化染色發現E-鈣黏蛋白表達缺乏，最終被認定為小葉癌的新變種，提示盡管乳腺ILC自被發現至今已70余年，但當前對乳腺ILC的認識仍存在一定局限性，仍有必要進行更為全面的研究。

3 乳腺ILC的診斷

3.1 乳腺X線檢查 研究表明，乳腺鉬靶攝影診斷乳腺ILC的靈敏度較低（為57%～81%），約34.9%的乳腺ILC患者病變僅在一個視圖中可見，約30.0%的乳腺ILC患者乳腺鉬靶攝影檢查結果為陰性；在異常征象方面，乳腺ILC患者最多見的是邊緣模糊或毛刺狀腫塊、不對稱致密影及結構扭曲，鈣化相對少見［20］。鑒于乳腺鉬靶攝影診斷乳腺ILC靈敏度較低的原因可能與乳腺ILC同周圍組織缺乏對比有關，因此部分學者對其他乳腺X線檢查技術進行了探索［20］：數字乳腺斷層合成技術（digital breast tomosynthesis，DBT）可減少組織結構在二維圖像上的重疊程度，增加對結構扭曲、毛刺征等的檢出率，提高乳腺ILC診斷靈敏度［21］；對比增強數字化乳腺攝影（contrast-enhanced digital mammography，CEDM）利用造影劑增加局部對比度，可提高病灶識別敏感性和病灶范圍評估準確性，并能在38.7%（12/31）的患者中正確識別出其他檢查未顯示的病變，具有良好的應用前景［22］。因此，在臨床工作中應結合患者具體情況選擇合適的乳腺X線檢查手段以提高乳腺ILC診斷靈敏度。

3.2 超聲檢查 研究表明，超聲檢查診斷乳腺ILC的靈敏度為68%～98%，在鑒別多中心與多灶性ILC及評估腫塊大小方面優于乳腺鉬靶攝影，但在判斷腋窩淋巴結轉移方面靈敏度較低（約為32%）［23］。乳腺ILC患者最常見的超聲表現為不均勻低回聲腫塊，邊緣呈模糊、毛刺狀或成角，后方伴或不伴聲影，部分患者可表現為不均勻低回聲、邊界不清區域甚至正常聲像［20］。不同分子分型的乳腺ILC患者超聲表現各具特點，其中管腔型患者腫塊邊緣常呈毛刺狀，HER2陽性患者多表現為邊緣微小葉，而基底樣患者則趨向于邊緣模糊，同時管腔型、HER2陽性患者血流信號多存在于腫塊邊緣，而基底樣患者血流信號多出現在腫瘤內部［24］。

3.3 磁共振成像檢查 磁共振成像檢查診斷乳腺ILC的靈敏度較高（為93%～99%）［25-26］，但較高的靈敏度常伴有一定程度特異度損失。BARKER等［27］研究發現，38%（22/58）的乳腺ILC患者經磁共振成像檢查發現了乳腺鉬靶攝影和超聲檢查均未發現的問題，但其中41%（9/22）的患者進一步檢查結果為陰性，提示臨床應認真評判磁共振成像檢查所發現的異常征象，避免盲目依賴及導致過度治療。不均勻腫塊樣強化、邊緣不規則或呈毛刺狀是乳腺ILC患者最常見的磁共振成像表現，但有20%～40%的乳腺ILC患者磁共振成像表現為非腫塊樣強化并呈線樣、段樣、區域或彌漫分布［20］。需要指出的是，盡管磁共振成像檢查在多灶性乳腺ILC及對側乳房病變檢測方面具有優勢，但其在乳腺ILC患者術前應用方面尚存爭議：部分學者認為術前磁共振成像檢查可降低乳腺ILC再手術率和保乳手術（breastconserving surgery，BCS）切緣陽性率、提高對側乳腺癌檢出率，具有重要的應用價值［28-29］；部分學者認為術前磁共振成像檢查不僅未明顯降低乳腺ILC再手術率，還增加了乳房切除比例，在患者生存方面也無明顯獲益［27，30-31］。2020年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，對于體檢、乳腺鉬靶攝影、超聲檢查難以確定及充分評估的乳腺ILC，磁共振成像檢查可能有益［32］。由于小葉癌組織學并非是磁共振成像檢查的應用指征，因此不建議對所有乳腺ILC患者常規使用，但對于乳腺組織致密者，磁共振成像檢查可能更具優勢［26］。

除上述檢查外，乳腺特異性γ成像（breast-specific gamma-imaging，BSGI）在乳腺ILC的臨床診斷中也具有良好的應用價值。BSGI通過利用正常乳腺組織與腫瘤組織對99Tcm-sestamibi等放射性示蹤劑的攝取差異而實現乳腺功能成像，用于診斷乳腺ILC具有較高的靈敏度（為89%～93%）和特異度（約為79%）［20］。與磁共振成像檢查相比，BSGI的優點在于能發現更多病變、臨床上更容易判讀、患者耐受性更好，但同時也存在輻射暴露增加、判斷微小病變及腋窩淋巴結轉移的靈敏度較低等不足［33］。總之，彌漫性浸潤生長方式給乳腺ILC的早期診斷及病變范圍的準確評估帶來了一定挑戰，不同檢查手段之間優勢互補或可進一步提高其診斷水平。

4 乳腺ILC的治療

4.1 手術治療 乳腺癌的手術治療方式主要包括BCS、乳房切除術等，但由于乳腺ILC特殊的浸潤生長方式及多灶性/多中心表現，因此部分學者對BCS的安全性提出了質疑。近年研究表明，乳腺ILC與乳腺IDC患者BCS后局部復發率無顯著差異［34］，行BCS與乳房切除術的乳腺ILC患者術后生存率也無顯著差異［35］，即使腫瘤負荷較大（直徑≥4 cm）者行BCS也可獲得與乳房切除術相似的腫瘤控制效果［36］。有學者認為，乳腺ILC患者行BCS時應留有較寬切緣以保證切緣陰性，但SAGARA等［37］研究證實相關指南建議的陰性切緣標準（即“切緣墨染無腫瘤細胞”）在乳腺ILC患者中同樣適用且安全，而在手術時采用腫瘤整形技術（oncoplastic surgery，OPS）和殘腔環切可進一步降低切緣陽性率，提高保乳成功率［38］。在腋窩淋巴結轉移方面，乳腺ILC患者非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，non-SLN）轉移率較高，但與non-SLN轉移相關的危險因素主要是TNM分期為T3～4期、＞2個前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）陽性及非管腔型分子分型，與乳腺ILC組織學分型無關［39］，因此現階段對于乳腺ILC腋窩淋巴結的處理仍同其他類型乳腺癌。總而言之，BCS是乳腺ILC患者較合適的治療方式，且在手術時可酌情考慮采用OPS及殘腔環切以提高保乳成功率。

4.2 新輔助治療

4.2.1 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） NAC不僅可降低腫瘤分期、使不可手術及不可保乳者手術及保乳可能性增加、提高保乳率，而且能獲得藥物治療反應相關信息，在乳腺癌的治療中具有重要作用，但乳腺ILC對NAC敏感性較差，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率較低（約為2%），而較低的pCR率主要與腫瘤固有特征更相關（HR、HER2表達情況），與組織學分型無關［40］。此外，采用NAC的乳腺ILC患者在降低腫瘤分期及切緣陽性率、提高保乳率等方面的臨床獲益不如乳腺IDC患者，而考慮到NAC的毒副作用等，因此一般不建議乳腺ILC患者采用 NAC［41］。

4.2.2 新輔助內分泌治療（neoadjuvant endocrine therapy，NAET） 多數乳腺ILC患者HR呈陽性表達，因此NAET被認為是其潛在有效的新輔助治療手段。DIXON等［42］在一項前瞻性研究中發現，60例ER陽性絕經后乳腺ILC患者采用來曲唑治療3個月內平均腫瘤體積減小66%，67%（40/60）的患者平均治療9個月時可接受手術治療，術后中位隨訪3.6年無一例患者出現復發、轉移，證實了NAET對乳腺ILC的有效性。由于目前尚無指南或臨床試驗對乳腺ILC患者的NAET藥物選擇做出推薦或得出明確結論，因此，其NAET仍需參照HR陽性乳腺癌患者以獲得最佳療效：絕經后患者使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），絕經前患者優先考慮卵巢抑制劑聯合AIs［43］。此外，乳腺ILC患者NAET最佳療程也尚未定論，一般建議為3～6個月，在腫瘤持續緩解的情況下可適當延長治療時間［43］。

近年來，在ER陽性HER2陰性乳腺癌患者NAET中聯合使用靶向藥物（如CDK4/6抑制劑等）已被多項臨床試驗證實為有前景的治療策略，但針對乳腺ILC患者的相關研究較少。目前開展的乳腺ILC患者NAET相關臨床試驗主要包括PELOPS試驗（臨床試驗注冊網站標識符：NCT02764541）和ROSALINE試驗（臨床試驗注冊網站標識符：NCT04551495），其中PELOPS試驗旨在評估單用NAET與NAET聯合CDK4/6抑制劑（Palbociclib）治療HR陽性早期乳腺ILC患者的療效，現已完成受試者招募但尚未公布試驗結果；ROSALINE試驗旨在利用ROS1抑制劑與CDH1基因突變的合成致死作用評估ROS1抑制劑聯合內分泌治療藥物治療乳腺ILC患者的療效，預計于2023年完成。上述臨床試驗研究數據或可為乳腺ILC的NAET提供新方向。

4.3 輔助治療

4.3.1 輔助化療 與NAC相似，乳腺ILC患者行輔助化療的獲益同樣有限：MARMOR等［44］在一項回顧性研究（n=4 368）中發現，接受輔助化療的ER陽性HER2陰性乳腺ILC患者10年總體生存率與僅接受內分泌治療者相比并未明顯改善（94%比92%）；HU等［45］通過對12 334例乳腺ILC患者中位隨訪42個月發現，輔助化療不僅未改善其總體生存情況（P=0.553），還增加了疾病特異性死亡風險（P=0.004）。但也有研究發現，輔助化療對乳腺ILC患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）及總體生存期有益（P=0.01），尤其是經臨床病理學評分確定的高風險亞組（淋巴結受累、腫瘤直徑＞2 cm、淋巴管轉移者）［46］。因此，輔助化療對乳腺ILC患者是否有益尚不明確，必要時可利用分子檢測等手段評估輔助化療的效益比、避免不必要的治療。

4.3.2 輔助內分泌治療 目前，乳腺癌患者輔助內分泌治療藥物的選擇主要取決于絕經情況，其中絕經前患者一般選用他莫昔芬，絕經后患者則選用AIs（包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦），而這一原則同樣適用于乳腺ILC患者。FILHO等［47］通過中位隨訪8.1年發現，絕經后乳腺ILC患者DFS從他莫昔芬中的獲益小于絕經后乳腺IDC患者（66%比75%），而在絕經后乳腺ILC患者中，采用來曲唑輔助治療者的DFS獲益大于單用他莫昔芬者〔風險比為0.38，95%CI（0.22，0.67）〕，提示絕經后乳腺ILC患者對他莫昔芬具有內在抗性，輔助內分泌治療藥物應優先選用AIs。STRASSERWEIPPL等［48］通過比較甾體類AIs（依西美坦）與非甾體類AIs（阿那曲唑）治療絕經后乳腺ILC患者的療效發現，采用阿那曲唑治療者預后較好（P=0.05），這進一步奠定了非甾體類AIs在乳腺ILC患者輔助內分泌治療中的重要地位。目前，一項旨在比較他莫昔芬、阿那曲唑、氟維司群在絕經后乳腺ILC患者中內分泌治療效果的臨床試驗（臨床試驗注冊網站標識符：NCT02206984）正在進行中，而該臨床試驗結果公布后或許能有效鑒定出乳腺ILC敏感的內分泌治療藥物。

4.4 放療 乳腺癌患者的放療主要包括術前、術后輔助放療及晚期姑息性放療，但針對乳腺ILC患者的放療研究很少。一項回顧性研究結果顯示，術后輔助放療可將乳腺ILC患者5年疾病特異性生存率從81%提高至85%（P=0.000 3），提示術后輔助放療可能對乳腺ILC患者有益［49］，但仍需更多研究證實。此外，加速部分乳腺短程照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）治療具有放療時間短、毒副作用小等優點，近年來已被廣泛應用于臨床，其主要包括術中放療、近距離放療及外照射放療［50］。LEONARDI等［51］研究發現，行保乳術中放療的乳腺ILC患者5、10年同側乳腺腫瘤復發率均高于乳腺IDC患者（P=0.03），而根據腫瘤大小進行分層分析，在腫瘤直徑≤1 cm亞組中也得出了類似結論，推測其原因可能與乳腺ILC患者原發腫瘤周圍存在微小病灶而放療范圍相對不足有關。因此，對于乳腺ILC患者，是否應建議其行輔助放療還有待進一步研究，而行APBI則需謹慎，尤其是在病灶范圍不能準確評估的情況下。

4.5 抗HER2靶向治療 近年來，關于乳腺癌靶向治療藥物的臨床試驗不斷開展，但關于抗HER2靶向治療對特定乳腺ILC亞型患者獲益程度的可用數據較少。METZGER-FILHO等［52］通過中位隨訪4年發現，HER2陽性乳腺ILC（n=187）與IDC患者（n=3 213）采用曲妥珠單抗治療后在疾病復發模式和獲益程度上均無顯著差異，而盡管其研究中乳腺ILC患者數量較少，但也初步證實HER2陽性乳腺癌組織學亞型對患者預后的影響有限、HER2陽性乳腺ILC患者抗HER2靶向治療仍應同其他組織學亞型患者。另有研究表明，對于HER2陽性乳腺癌患者，無論其HR狀態如何，在新輔助治療或輔助治療階段均可從抗HER2靶向治療中獲益，但治療時應首先考慮抗HER2靶向治療再結合HR狀態決定是否進行內分泌治療［53］。目前，帕妥珠單抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）等抗HER2靶向治療藥物單用或聯用方案已進入臨床應用階段或正在臨床試驗中，期待未來更多相關臨床試驗在乳腺ILC患者中開展。

5 乳腺ILC患者的預后

目前，關于乳腺ILC患者的預后研究結果仍存在矛盾：WASIF等［54］通過對27 639例乳腺ILC患者與235 769例乳腺IDC患者進行匹配分析發現，乳腺ILC患者5年疾病特異性生存率明顯高于乳腺IDC患者（P＜0.001）；ADACHI等［55］通過對比分析發現，管腔型乳腺ILC患者5年DFS（P=0.008）和總體生存期（P=0.030）均明顯短于乳腺IDC患者，且根據腫瘤大小及淋巴結狀態進行分層分析也得出了相似結論；CHEN等［9］通過比較85 048例乳腺ILC患者與711 287例乳腺IDC患者術后總體生存曲線發現，乳腺ILC患者術后5年內有生存優勢（風險比為1.118，P＜0.000 1），而乳腺IDC患者術后5年后有生存優勢（風險比為0.775，P＜0.000 1），提示乳腺ILC患者術后長期預后不如乳腺IDC患者；YANG等［56］通過傾向評分匹配法對乳腺ILC患者與乳腺IDC患者進行匹配并中位隨訪54個月發現，乳腺ILC患者與乳腺IDC患者總體生存情況相似（P=0.409），但在具有高風險特征〔HR陰性、美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅲ期、TNM分期為N2/N3期或接受放療〕的患者中，乳腺ILC患者總體生存情況較差。由上述研究可知，乳腺ILC患者預后確實不同于乳腺IDC患者，且即使采用與乳腺IDC患者相同的治療方案所獲得的生存獲益也并非如既往研究報道的那樣良好，因此可能有必要將乳腺ILC作為獨立的臨床實體進行特異性研究，進而制定更適宜的治療策略以改善此類患者預后［18］。

6 乳腺ILC的未來治療方向

現階段，盡管約80%的乳腺ILC患者對內分泌治療反應良好，但其中約28%的患者出現內分泌治療耐藥仍是臨床面臨的一大挑戰，而針對這一問題，學者們開展了一系列臨床前研究［42，57］，如 STIRES等［58］通過耐藥性乳腺ILC細胞模型探究他莫昔芬耐藥的原因，結果發現該細胞系中存在MAPK1基因擴增和過度激活、代謝型谷氨酸受體家族（GRM/mGluR）GRM1和GRM2基因突變，而應用MEK抑制劑或谷氨酸釋放抑制劑（利魯唑）可改善并恢復其內分泌治療反應。同時，由于乳腺ILC細胞對內分泌治療耐藥與ER介導的獨特基因表達和信號轉導有關，因此SIKORA等［59］在此基礎上進一步研究發現，ER可通過與WNT4基因上ER位點結合而發揮調控作用、維持細胞增殖：在非耐藥乳腺ILC細胞中，內分泌治療藥物通過影響ER信號轉導而抑制細胞生長；在耐藥乳腺ILC細胞中，內分泌治療藥物通過激活非雌激素依賴的另一信號通路〔核因子κB（NF-κB）〕來繼續驅動WNT4基因表達上調，從而維持細胞增殖。SHACKLEFORD等［60］通過對WNT4基因下游信號傳導機制進行研究發現，在耐藥乳腺ILC細胞中WNT4可通過磷酸化S6激酶而激活mTOR信號通路、降低MCL-1蛋白表達水平，進而促進細胞代謝和三磷酸腺苷（ATP）生成，最終維持細胞增殖。DU等［61］研究發現，乳腺ILC患者獲得耐藥性可能與脂質代謝關鍵調控因子〔固醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）〕激活并誘導非雌激素依賴性生長有關。上述非雌激素依賴性信號通路及關鍵調控因子的發現或可為減少乳腺ILC患者內分泌治療耐藥提供新靶標。

近年研究發現，螺旋-環-螺旋轉錄因子家族成員分化抑制因子（inhibitor of differentiation，ID）在腫瘤的侵襲和轉移等方面發揮著重要作用［62］。TASDEMIR等［63］研究發現，乳腺ILC細胞中ID1和ID3基因特異性上調，敲低以上兩種基因則細胞生長受抑，同時ID1和ID3基因高表達還與患者較差的預后、血管生成基因及細胞基質黏附基因上調有關，使用ID抑制劑（如AGX51）或可提高乳腺ILC患者臨床療效。胰島素樣生長因子受體1（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R） 信 號通路具有促進乳腺癌細胞增殖、侵襲和轉移的作用［64］。NAGLE等［65］研究發現，乳腺ILC細胞中IGF-1-IGF-1R信號通路過度激活，使用IGF-1R抑制劑可有效抑制ER陽性乳腺ILC細胞生長，并與內分泌治療具有協同作用，這也為乳腺ILC的靶向治療提供了新思路。

在正常細胞中，溴結構域和超末端結構域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族蛋白主要通過與染色質中組蛋白尾部相結合而調控基因轉錄，而在腫瘤細胞中，BET家族蛋白可積聚在致癌基因上并上調其表達，繼而使致癌基因表達失調和細胞增殖異常，因此，BET家族蛋白抑制劑具有良好的抗腫瘤活性［66］。WALSH等［67］研究發現，BET家族蛋白抑制劑（JQ1）具有抑制乳腺ILC細胞生長和促凋亡作用，但部分乳腺ILC細胞存在凋亡抗性；進一步研究發現，乳腺ILC細胞中成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）表達增加并可能通過介導MAPK信號通路而激活代償機制、抵抗凋亡，聯合使用FGFR1抑制劑與JQ1可有效抑制乳腺ILC細胞生長。因此，單用BET家族蛋白抑制劑或聯合使用FGFR1抑制劑也不失為一種潛在有效的乳腺ILC治療策略。

腫瘤免疫治療是當前乳腺癌治療領域的研究熱點之一。近年研究發現，幾乎所有類型的乳腺ILC患者免疫細胞均較乳腺IDC患者更高的免疫活性，提示乳腺ILC患者對免疫檢查點抑制劑可能更加敏感［68］。目前正在進行中的GELATO試驗（臨床試驗注冊網站標識符：NCT03147040）旨在通過利用PD-L1抑制劑對免疫抑制信號的解除作用、增強機體對腫瘤細胞的免疫反應等評估轉移性乳腺ILC患者采用Atezolizumab聯合卡鉑治療的臨床療效，預計于2029年完成；該研究結果公布后或可為轉移性乳腺ILC患者帶來更多治療選擇。

7 小結與展望

綜上所述，隨著人們對乳腺ILC的研究日益深入，其獨特性日漸凸顯，因此對乳腺ILC的診斷和治療不應僅是簡單遵循與其他類型乳腺癌相同的原則，還應酌情考慮組織學亞型，而隨著新興診斷技術發展和分子生物學研究進展，乳腺ILC早期診斷水平與獨特分子“肖像”或將進一步提高與完善，這對乳腺ILC患者的精準化、個體化治療及預后改善具有重要意義。

作者貢獻：樊紫瑜、房煊進行文章的構思、文獻檢索及論文撰寫；張晟進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“invasive lobular carcinoma”“diagnosis”“tre atment”“prognosis”為英文關鍵詞檢索PubMed，以“浸潤性小葉癌”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺；檢索時間限定為1946年1月至2021年3月；同時通過https：//www.clinicaltrials.gov查詢正在進行中的臨床試驗。文獻納入標準：（1）乳腺浸潤性小葉癌（ILC）相關的流行病學及臨床病理特征研究；（2）乳腺ILC相關診斷、治療及預后研究；（3）與乳腺ILC有關的臨床試驗和研究進展。排除內容相似且相對陳舊的研究。