血漿β2微球蛋白水平與老年輕度認知障礙的關系研究

李捷思，潘梓末，陳陵霞，王晶桐

輕度認知障礙（MCI）是指至少在一個領域有可測量的認知缺陷，但個人在日常生活活動中無功能障礙，且未達到癡呆癥診斷標準［1］。盡管MCI亞型的相對患病率在不同的研究中有所不同，但遺忘型MCI（aMCI）是最常見的亞型，與非遺忘型MCI（NaMCI）的比例為2∶1［2-3］，而aMCI通常被認為是阿爾茨海默病的先兆［4］。不同的記憶測試可能有不同的靈敏度和特異度，且沒有哪一個標準可以適用于所有人群，這種局限性證明了臨床判斷的必要性［5］。

β2微球蛋白（β2M）是一種分子量為11.8 kDa的非糖基化多肽，其基因位于染色體15q21.1上，編碼的功能性蛋白在所有有核細胞表面形成人類白細胞抗原（HLA）-Ⅰ類分子的β鏈，與主要組織相容性復合體（MHC）-Ⅰ類抗原的重α鏈非共價結合［6］。在大腦中，β2M和MHC-Ⅰ分子可以調節正常的大腦發育、突觸可塑性和行為［7］。大量研究證實，β2M與衰老、虛弱、某些類型的認知障礙有關［8-10］。然而，關于β2M在衰老和認知調節中的作用還存在很大爭議。目前國內關于血漿β2M水平與老年MCI關系的研究較少，為了給臨床提供早期識別MCI的可靠指標，提高MCI的診斷準確性，本研究將進一步探究二者之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年6月至2019年6月在北京大學人民醫院老年科住院的患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）能配合完成蒙特利爾認知評估量表（MoCA）。排除標準：（1）既往有嚴重的血管性腦損傷、先天性認知障礙；（2）既往明確有帕金森病、癲癇、精神疾病、癡呆；（3）近1個月內有血液制品輸注史；（4）血清C反應蛋白水平升高（＞1 mg/dl）、發熱（＞37.5 ℃）、肝腎功能損傷或在過去2周內接受過手術。符合納入標準的患者共233例，其中男136例，女97例；年齡60～95歲，平均年齡（77.5±8.3）歲。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審核批準（批件號：2017PHB002-01）。

1.2 分組 依據MoCA評分將所有患者分為MCI組108例，認知正常（NC）組125例。MCI的診斷符合美國精神病學協會發布的《第五版精神疾病診斷和統計手冊（DSM-5） 》［11］中的相關標準。

1.3 方法 收集兩組患者人口學特征及入院時實驗室檢查指標。采用化學發光法、英國西門子IMMULITE試劑盒檢測β2M；批內：變異系數（CV）＜8%，批間：CV＜11%。三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）采用酶法測定；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用均相酶比色法測定；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）采用速率法測定；總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）采用終點法測定。空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法測定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；符合非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數Mann-Whintney U檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關分析探究兩組患者基線資料比較中有意義的指標與MoCA評分的關系；以Spearman秩相關分析中有意義的指標為自變量，以MCI為因變量，控制年齡為協變量，進行二元Logistic回歸分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者人口學特征、實驗室檢查指標、MoCA評分比較 MCI組患者年齡、血漿β2M水平高于NC組，受教育年限少于NC組，MoCA評分低于NC組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高血壓所占比例、糖尿病所占比例、TG、HDL-C、TC、LDL-C、FPG、ALT、AST、TP、Alb、Cr、UA比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組人口學特征、實驗室檢查指標、MoCA評分比較Table 1 Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function

2.2 MoCA評分與年齡、受教育年限、血漿β2M水平的相關性 Spearman秩相關分析結果顯示，年齡（rs=-0.361，P＜0.001）、血漿β2M水平（rs=-0.283，P＜0.001）與MoCA評分呈負相關，受教育年限與MoCA評分呈正相關（rs=0.305，P＜0.001）。

2.3 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析 以老年患者發生MCI為因變量（賦值：未發生=0，發生=1），以年齡（賦值：實測值）、受教育年限（賦值：實測值）、血漿β2M水平（賦值：實測值）為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、血漿β2M水平是老年患者發生MCI的危險因素，受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients

以老年患者發生MCI為因變量，以受教育年限、血漿β2M水平（賦值同上）為自變量，將年齡作為協變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，血漿β2M水平是老年患者發生MCI的危險因素，受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（P＜0.05），見表3。

表3 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析（控制年齡）Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age

3 討論

衰老不僅會導致成年人大腦的認知和再生功能損傷，還會增加健康人對神經退行性疾病的易感性［12-14］。本研究結果顯示，年齡是老年患者發生MCI的危險因素（OR=1.075），與既往研究結果一致［15］；受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（OR=0.884），表明受教育程度越高則MCI的發生風險越低。意大利的一項研究評估了374例MCI患者在記憶診所環境中恢復正常認知的情況，結果發現與進展為癡呆癥的患者相比，認知恢復正常的受試者受教育程度更高［16］，本研究結果與之一致。但是值得注意的是，即使病前智力較高的個體在神經心理測試中的得分在參考范圍內，但如果臨床醫生確定與基線認知相比有改變，那么這些患者仍有患MCI的可能。

本研究結果顯示，MCI組患者血漿β2M水平高于NC組。目前臨床用于輔助識別MCI的指標/檢查包括腦脊液或血漿總Tau蛋白、磷酸化Tau-181蛋白及β-淀粉樣蛋白、血漿載脂蛋白E、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層掃描（PET）等，但上述指標的獲取和檢查價格昂貴且創傷性較大，因此尋找價格低廉、易獲取、創傷性小的新的生物標志物至關重要。獲取血液樣本相對無痛且價格低廉，因此基于血液的生物標志物比基于腦脊液的標志物更有優勢。一項前瞻性研究將92例老年人分為健康高齡組、血管性輕度認知障礙（Va-MCI）組、血管性癡呆（VaD）組、阿爾茨海默病認知障礙（Ad-MCI）組和阿爾茨海默病癡呆（AdD）組，結果發現血漿β2M水平在這5組間無統計學差異；重新將所有認知障礙患者分為健康高齡組、MCI組與癡呆組，結果發現血漿β2M水平在健康高齡組和癡呆組間差異有統計學意義，但健康組和MCI組間血漿β2M水平未觀察到顯著差異［17］。本研究結果顯示，血漿β2M水平是老年患者發生MCI的獨立危險因素，而本研究中MCI組年齡高于NC組，且既往有研究證實年齡是影響血漿β2M水平的主要因素［17-18］，因此本研究又將年齡作為協變量再次進行二元Logistic回歸分析，結果發現，血漿β2M水平仍是老年患者發生MCI的獨立危險因素。對于血漿β2M水平促進老年MCI發生發展的機制，目前尚不十分明確。有研究發現，β2M是MHC-Ⅰ分子的一種成分，也是一種循環因子，以一種年齡依賴的方式負面調節成年人海馬的認知和再生功能［19］。目前，β2M已被確認為一種潛在的促衰老因子［19］。人類全基因組研究已經將染色體6p21上的MHC位點與退行性衰老疾病聯系起來，進一步表明這些分子在年齡依賴性損傷中起著積極的作用［20］。有研究顯示，注射β2M的幼鼠與未注射幼鼠相比，其海馬神經發生減少［21］。對經β2M處理分離的海馬神經前體細胞（NPC）的研究結果表明，β2M引起的認知障礙部分來自β2M對NPC的直接作用［17］。血漿β2M水平的升高可能會導致微炎癥等的發生，從而進一步加快衰老進程和與年齡相關的認知障礙［17］。加利福尼亞州的一項臨床試驗結果顯示，年輕人血液對老年阿爾茨海默病患者有益處［22］。本研究結果表明血漿β2M水平與老年MCI的發生具有相關性，臨床醫生有望通過檢測血漿β2M水平而實現對老年MCI的早期發現，并且血漿β2M水平有望成為老年MCI治療的靶點。

綜上，血漿β2M水平與老年MCI的發生獨立相關，對老年人進行血漿β2M水平檢測有可能實現對老年MCI的早期發現。本研究尚存在一定的局限性：僅提示血漿β2M水平與老年MCI相關，但此生物標志物在疾病的發展中如何變化尚未進行觀察，還需通過對研究對象進行進一步的隨訪來完善。

作者貢獻：李捷思、陳陵霞進行文章的構思與研究的設計；陳陵霞、王晶桐進行研究的實施與可行性分析，并負責文章的質量控制及審校；李捷思、潘梓末負責數據收集和整理，統計學處理；李捷思、潘梓末、陳陵霞進行結果分析與解釋；李捷思撰寫論文；陳陵霞負責論文的修訂，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突