成年人抗接觸蛋白相關蛋白2抗體自身免疫性腦炎的臨床特征研究

吳蘭香，田勝，鄭合情，劉盼，吳偉

本研究價值：

（1）抗接觸蛋白相關蛋白2（Caspr 2）抗體自身免疫性腦炎發病率不高，臨床少見，本研究首次收集了68例該病患者的臨床資料，豐富了對該病臨床特征及輔助檢查的研究。

（2）部分患者完成了隨訪，使臨床對該病的預后評估有了更進一步的認識，有一定指導意義。

隨著關于自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的研究進展，越來越多具有致病性的抗神經細胞抗體被發現，其中抗接觸蛋白相關蛋白2（contact protein related protein-2，Caspr 2）抗體是電壓門控鉀通道自身抗體（VGKC）的一種。電壓門控鉀通道是調節神經元動作電位的重要離子通道，出現功能障礙時會延長神經元動作電位，導致癲癇發作、小腦性共濟失調、腦炎、神經精神癥狀和其他臨床表現［1］。抗Caspr 2抗體的檢出率為1.30%（51/3 910）［2］，明顯低于其他AE相關抗體，臨床少見，且對其報道多見于VGKC復合物相關疾病患者中，限制了臨床醫生對其的認識。本文旨在對2016年4月至2020年12月南昌大學第二附屬醫院收治的14例成年人抗Caspr 2抗體相關腦炎患者的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，以期提高臨床醫生對該病的認識，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年4月至2020年12月于南昌大學第二附屬醫院神經內科就診的表現為急性或亞急性腦炎癥狀的成年患者中被確診為AE者共198例，回顧性選取其中血清或腦脊液抗Caspr 2抗體陽性患者14例為研究對象。收集研究對象的住院病歷資料，并由2名神經內科主治醫師重新評估其診斷依據。納入標準：（1）符合2017年中華醫學會神經病學分會發布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［3］及2016年在Lancet Neurology發表的AE診斷標準［4］；（2）所有患者血清或腦脊液至少有1項抗Caspr 2抗體陽性。排除標準：（1）可能的AE，但自身抗體檢測陰性者；（2）失訪或拒絕回訪者。

1.2 方法 （1）入院后評估患者顱腦磁共振成像、腦電圖（普通腦電圖或長程視頻腦電圖）、腰椎穿刺腦脊液檢測結果，并對血清腫瘤標志物、血清抗核抗體譜、甲狀腺抗體、胸部CT、腹部及盆腔彩超/CT檢查結果進行評估。（2）獲得所有患者及其家屬知情同意后，收集患者血液及腦脊液標本進行特異性抗體檢測。采用IIFT和間接免疫熒光試劑盒（德國，EUROIMMUNAG公司，No：FA112d-1005-1）檢測相關抗體：抗Caspr 2抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑丙酸受體（AMPAR）抗體、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體、抗γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）抗體、抗二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）抗體、抗代謝型谷氨酸受體1（mGLuR）抗體、抗甘氨酸受體（GlyR α1）抗體、抗神經黏附蛋白-5（lgLON5）抗體、抗多巴胺2型受體（D2R）抗體、抗突觸蛋白-3α（Neurexin3α）抗體、抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體，該試劑盒含有猴小腦薄片。嚴格執行試劑盒標注的檢驗步驟：取經磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）按1∶10稀釋的血清及腦脊液原液30 μl加至標本反應區，讓生物薄片與標本在室溫下反應30 min，PBS沖洗2遍，每次至少5 min，再加入25μl異硫氰酸熒光素標記的山羊抗人IgG至反應區，蓋上生物薄片，室溫避光孵育30 min，使用PBS沖洗2遍，隨后封片，在熒光顯微鏡下觀察并判定結果（由武漢康圣達醫學檢驗所提供技術支持）。（3）采用間接免疫熒光法和線性免疫印跡法進行副腫瘤相關抗體檢測，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體。血清、腦脊液抗體滴度分為弱陽性、強陽性兩個水平，其中弱陽性滴度包括 1∶1、1∶3.2、1∶10、1∶32，強陽性滴度包括 1∶100、1∶320。

1.3 治療及隨訪評估 14例患者均接受一線免疫治療，并對癲癇發作、精神癥狀進行對癥治療，并予相應的支持及康復治療，確診腫瘤患者建議其進行針對性抗腫瘤治療。所有患者通過門診或電話隨訪。采用改良Rankin量表（mRS）評分對患者的生活狀態進行評估。mRS評分≤2分表示預后良好，mRS評分≥3分表示預后不良。

復發定義：患者癥狀好轉或者穩定2個月以后重新出現癥狀或者癥狀加重，mRS評分增加1分及以上。

1.4 觀察指標 回顧性收集14例抗Caspr2抗體AE患者的臨床特征、實驗室檢查結果、影像學檢查結果、腦電圖表現、治療和隨訪。

2 結果

2.1 臨床特征 14例抗Caspr 2抗體AE患者中，男11例，女3例；年齡為18～82歲，平均年齡（47.9±19.6）歲；2例有抗NMDAR腦炎病史，1例有乙型肝炎病史，1例有單純皰疹病毒性腦炎病史，1例有甲狀腺功能減退病史，余患者既往史無特殊。14例患者中，有前驅癥狀者5例（發熱3例、頭暈1例、頭痛3例），精神行為異常為最常見的首發癥狀；伴有邊緣性腦炎癥狀者11例，其中精神行為異常者9例，認知功能下降者7例，癲癇發作者6例；合并自主神經功能障礙者10例，其中多汗癥8例，竇性心動過速6例，便秘2例，小便困難1例；合并失眠者6例；合并周圍神經高興奮性癥狀者5例，主要表現為肌肉的不自主跳動、顫搐，以下肢為著；4例出現神經性疼痛；合并小腦癥狀者3例（21.4%），主要表現為頭暈，步態不穩，詳見表1。

表1 抗Caspr 2抗體相關腦炎患者的抗體檢測、臨床表現、輔助檢查、治療及預后情況Table 1 The antibody examinations，clinical manifestations，auxiliary examinations，treatments and prognosis of patients with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis

2.2 實驗室檢查結果 所有患者風濕四項、腫瘤標志物檢測結果均正常。患者均行甲狀腺功能檢測：病例9和病例10出現甲狀腺功能異常：病例9游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）1.89 ng/L（參考范圍 2.3～4.2 ng/L），促甲狀腺激素（TSH） 0.324 mU/L（參考范圍0.55～4.78 mU/L）；病例10 FT31.39 ng/L，游離甲狀腺素（FT4）0.45 ng/dl，TSH 66.5 mU/L；11例患者行ANA、ANA3、ANCA檢測未見異常。低鈉血癥5例，血鈉125～134 mmol/L（ 參 考 范 圍 135～145 mmol/L）。9例 患 者 腦脊液壓力在參考范圍內〔參考范圍：80～180 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）〕；1例患者腦脊液壓力升高，為190 mm H2O；2例患者腦脊液壓力降低，分別為50、70 mm H2O。病例3腦脊液水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）DNA PCR （+），病例7腦脊液培養示新型隱球菌陽性（第5天時），余病毒（單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、風疹、巨細胞病毒）抗體、細菌、真菌涂片和培養均陰性。腦脊液常規檢查：8例患者腦脊液蛋白水平升高（0.56～4.14 g/L）；2例腦脊液葡萄糖水平下降；8例腦脊液白細胞計數升高（26×106/L～2 411×106/L），5例以淋巴細胞為主。

14例患者行副腫瘤抗體（抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體）檢測，結果均為陰性。血清及腦脊液標本抗Caspr 2抗體檢測結果：7例血清及腦脊液抗體陽性，6例單血清抗體陽性，1例單腦脊液抗體陽性。5例患者同時出現抗Caspr 2抗體、抗NMDAR抗體雙陽性。

2.3 影像學檢查結果 14例患者均通過胸部CT、腹部和淋巴結超聲檢查篩查潛在的惡性腫瘤，均未發現異常結果。14例患者均行顱腦磁共振成像檢查：病例1示左側顳葉內側異常信號，增強無強化。病例2示雙側額葉、島葉、右側顳葉腦回腫脹并腦膜增厚強化；病例3示雙側額、顳、島葉，雙側小腦半球，小腦蚓部皮層及皮層下腫脹并發多斑片異常信號（圖1）；雙側小腦半球見散在斑點狀輕度強化，雙側大、小腦半球軟腦膜增強并線性強化，出院時復查示病灶范圍較前明顯縮小（圖2）。病例10示胼胝體壓部T2WI高信號。病例14示雙側顳葉海馬硬化。9例患者腦電圖異常：3例患者出現癲癇放電，6例出現彌漫性低或中高波幅慢波。2例患者進行肌電圖檢查，其中1例出現雙下肢脛后神經M波后發放電位；1例出現束顫電位及肌顫搐電位。

圖1 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者入院顱腦磁共振檢查結果Figure 1 The results of admission brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis before treatment

圖2 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者治療10 d后顱腦磁共振成像檢查結果Figure 2 The results of brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis after 10-day treatment

2.4 治療及隨訪評估 住院期間，14例患者急性期予以一線免疫治療，其中9例予以激素（靜脈甲潑尼龍沖擊+口服）聯合丙種球蛋白沖擊（0.4 mg·kg-1·d-1，5 d）治療，4例予以激素治療，1例予以丙種球蛋白沖擊治療。隨訪0～47個月，平均隨訪8.9個月。8例患者完全恢復正常（mRS評分0分）。2例患者（病例1、11）預后良好（mRS評分1分），遺留記憶力減退或癲癇發作，不影響日常生活。1例患者（病例6）自行停用激素后復發，出現性格改變，癥狀反復發作，未重新治療。1例患者（病例7）病情稍好轉，仍在住院治療過程中。1例患者（病例12）腦炎癥狀消失，并發左側股骨頭壞死（已行手術治療）。1例患者（病例10）在住院治療過程中發生惡性心律失常后死亡。

3 討論

Caspr 2是一種膜蛋白，屬于神經毒素（neurexin）Ⅳ跨膜蛋白超家族成員之一，廣泛表達于周圍神經和海馬、小腦等，與周圍神經高興奮性和腦炎密切相關。Caspr 2通過與接觸蛋白2（contactin-2）形成功能復合體而發揮作用，可促進髓鞘軸突近旁節中鉀通道聚集，避免神經元重復放電，進而穩定細胞膜靜息電位。抗Caspr 2抗體通過與Caspr 2胞外段結合而阻斷功能復合體形成過程，使得細胞膜去極化，導致重復放電［5］。文獻研究表明，抗Caspr 2抗體相關相關腦炎患者中84.31%為男性［5-6］。自身免疫性疾病多好發于女性，但抗Caspr 2抗體腦炎以年長男性多見，可能由男性生殖系統儲存和釋放該抗體所致［7］；此外，女性患者發病有年輕化趨勢。本研究中男性患者所占比例為11/14，女性發病年齡為21～59歲，普遍低于男性患者，與上述文獻報道相符。

研究表明，中樞神經系統（CNS）病毒感染（通常為單純皰疹病毒-1腦炎）后，部分患者會出現副感染性自身免疫性腦炎［8］，其中以抗NMDAR腦炎最常見［9］。除單純皰疹病毒外，人類免疫缺陷病毒（HIV）、風疹病毒、梅毒螺旋體（TP）、VZV、肺炎支原體、巨細胞病毒和愛潑斯坦-巴爾病毒也可誘發AE［10］。腦炎可能是由潛在的抗體/補體介導的免疫反應或T細胞介導的細胞毒性引起的［6］。本研究中有1例患者先出現左上臂外側條帶狀皰疹伴疼痛，5 d后出現腦炎綜合征，腦脊液檢查示VZV DNA PCR（+），考慮感染繼發AE。目前我國VZV疫苗已普及，VZV感染所致CNS感染發生率明顯下降。初次感染VZV后，病毒長期潛伏于脊髓神經后根神經節內，機體免疫力下降時病毒重新激活，順行到皮膚引起帶狀皰疹或者入腦引起腦炎。皮膚損傷可以幫助識別VZV，然而，在沒有皮疹的情況下，神經節內VZV也可能會重新激活［11］。因此，臨床上可通過檢測腦脊液中VZV DNA或抗VZV抗體診斷相關疾病，并推薦阿昔洛韋抗病毒治療［12］。2019年，PRAKASH等［13］報道了1例VZV感染合并抗NMDAR抗體陽性患者，同時合并抗Caspr 2抗體陽性病例未見報道。與腸病毒（EV）、單純皰疹病毒相比，在CNS感染患者中并不經常對VZV和帶狀皰疹進行檢測，尚不清楚在CNS感染之前或同時伴有病變的VZV原發性和再激活感染患者的確切比例及危險因素［14］。因此，筆者建議在伴有VZV陽性的AE患者中同時進行抗病毒治療，因為免疫抑制治療（大劑量激素）可能觸發重癥患者暴發性腦VZV或單純皰疹病毒再激活［15］。然而，病毒性腦炎進行抗病毒或丙種球蛋白治療能否預防AE發生和發展尚需進一步研究。

本研究發現1例新型隱球菌感染繼發抗Caspr 2抗體腦炎患者，SAKIYAMA等［16］和陳丹等［17］分別報道了結核性腦膜炎或隱球菌感染繼發抗NMDAR抗體腦炎病例，認為某些病毒或細菌感染會引起組織損傷并可能通過暴露神經元中的NMDAR表位來誘導NMDAR抗體產生，破壞CNS的免疫耐受，或者與炎癥致血-腦脊液屏障損害有關，具體機制尚不清楚。因此，對于CNS感染患者，在進行病毒研究的脊髓穿刺時，儲存等量的腦脊液是很重要的。根據癥狀和臨床懷疑的程度，可以在進行腦脊液病毒、細菌、真菌檢測的同時啟動相關自身抗體檢測，也可以等到對最常見病毒的PCR或血清學研究完成后再進行研究。

抗Caspr 2抗體AE具有多樣的臨床譜，主要有7項核心癥狀：邊緣系統癥狀（精神行為異常、認知功能下降、癲癇發作）、周圍神經高興奮性癥狀（肌肉顫搐、束顫、痙攣）、自主神經功能失調（多汗癥、心動過速、便秘）、小腦性共濟失調、失眠、神經性疼痛、體質量下降，且大多數癥狀有疊加［18］。抗Caspr 2抗體AE的另一重要表現是獲得性神經肌強直，又名Isaacs綜合征，是一種周圍神經過度興奮（peripheral nerve hyperexcitability，PNH）綜合征，主要表現為肌肉顫搐、束顫、痙攣和萎縮。當CNS癥狀和周圍神經過度興奮同時出現時，伴隨著自主神經功能障礙和失眠，稱之為莫旺綜合征（Morvan綜合征）。莫旺綜合征主要表現為獲得性神經性肌強直、肌肉顫搐、嚴重失眠、多汗癥和由腦病引起的意識模糊、幻覺和波動性認知功能障礙［19］，以自主神經功能障礙尤為嚴重，可表現為心律失常（心動過速或過緩）、多汗癥、血壓異常、小便功能障礙及性功能障礙、便秘等多種形式。本研究4/14的患者出現神經性疼痛，疼痛表現多樣，包括肌肉痛、胸痛、關節痛、腰痛以及手和腳部燒灼感等，以肌肉痛為主，這是既往容易被忽略的癥狀。有研究顯示，周圍神經小纖維功能及結構受累會導致神經性疼痛：抗Caspr 2抗體下調感覺神經小纖維近節旁區VGKC的表達，使得痛覺過敏神經傳導性升高，產生疼痛癥狀［20］。本研究中11/14的患者出現邊緣性腦炎癥狀，最常見的癥狀是精神行為異常，而單一癥狀早期容易誤診為精神分裂癥，有的患者表現為突出的幻覺、抑郁和性格改變，這與抗Caspr 2抗體靶向海馬、杏仁核中抑制性神經元有關［2］。本研究中6/14的患者經心電圖檢查發現心動過速，其中1例82歲的男性患者住院期間發生惡性心律失常后死亡，提示心臟并發癥具有潛在的生命危險。據報道，QT間期延長、心動過緩和心源性猝死均與抗Caspr 2抗體有關，特別是在Morvan綜合征患者中［21］，這些患者多合并失眠，可能導致其更頻繁地接觸安定類藥物，兩者之間可能具有協同作用，因此，對于這類患者應加強心臟評估，以防止猝死的發生。本研究中6/14的患者合并失眠，明顯高于其他類型腦炎，其原因為抗Caspr 2抗體與廣泛分布在海馬、小腦、藍斑核及中縫核和丘腦的Caspr 2結合，引起覺醒系統（藍斑核、中縫核及丘腦）神經元功能紊亂，繼而出現嚴重失眠［7］。本研究中3/14的患者出現小腦性共濟失調，如頭暈、步態不穩等癥狀，與Caspr 2在小腦顆粒神經元軸突中高表達相關。據報道，10%的抗Caspr 2抗體AE患者可表現為小腦性共濟失調，部分患者可出現帕金森綜合征、舞蹈癥、脊髓性肌陣攣、直立性肌陣攣及眼瞼痙攣等其他運動障礙表現［22］。

目前，免疫熒光法（CBA）已廣泛用于抗Caspr 2抗體檢測，研究表明血清抗Caspr 2抗體陽性與莫旺綜合征和神經性肌強直有關，腦脊液抗Caspr 2抗體陽性則與腦炎有關［23］。有研究報道，當血清抗Caspr 2抗體滴度≥1∶200時可以確診，靈敏度達85%，特異度達81%，但由于只有較高滴度的血清抗體才有助于診斷，低滴度抗體可能是神經系統破壞過程中的附帶現象，因此，檢測出低滴度抗體患者需結合流行病學特征（如年齡和性別等），以及特征性臨床表現等協助診斷［24］。腦脊液抗Caspr 2抗體的特異度高于血清抗體，但靈敏度較低，因此血清抗Caspr 2抗體的高滴度更具診斷價值，腦脊液抗體檢測陰性不宜作為合適的排除標準［2］。本研究中13/14的患者出現血清抗Caspr 2抗體陽性，僅有1例患者腦脊液抗Caspr 2抗體陽性。

抗Caspr 2抗體并非AE特異性抗體，目前認為帕金森綜合征、舞蹈病、克雅病、吉蘭-巴雷綜合征、額顳葉癡呆樣綜合征和肌萎縮側索硬化也可能與該抗體有關，且在多達10%的特發性小腦性共濟失調患者中可檢測到抗Caspr 2抗體［25］。隨著抗體譜的擴展和檢測手段的更新，雙重抗神經元抗體陽性的現象也越來越受到關注。任海濤等［26］報道531例AE患者中10例合并多重抗體陽性，其中以抗GABABR合并抗Hu抗體陽性最常見，有的多種抗體同時共存，有的復發后出現新的抗體。本研究中5例抗Caspr 2抗體患者合并抗NMDAR抗體陽性，查閱相關文獻發現，LIU等［27］曾報道1例抗Caspr 2抗體、NMDAR抗體、MOG抗體三抗體陽性患者。雖然兩種或多種自身抗體共存的機制尚不清楚，但這種現象可以部分地用表位擴散的概念來解釋，即對自身抗原的持續識別和激活導致慢性免疫反應，同時伴隨著針對同一抗原內（分子內）或不同抗原（分子間）不同優勢表位的抗體的產生［28］。目前認為，患者有1種以上的自身抗體陽性則表明其免疫系統紊亂更加廣泛。本研究中3例抗NMDAR、Caspr 2抗體陽性患者以精神行為異常為首發癥狀，兩種抗體均屬于神經元表面抗體，可直接作用于突觸或細胞表面特定抗原，產生神經傳導功能障礙。有學者認為，多重抗神經元抗體與疾病快速進展或神經綜合征的疊加相關，本研究中1例患者出現抗NMDAR抗體腦炎和抗Caspr 2抗體腦炎癥狀的結合，出現邊緣性腦炎癥狀和自主神經癥狀；2例患者雖出現多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽性，但只出現抗NMDAR抗體陽性的臨床表現，考慮其臨床特征取決于責任抗體。有研究表明，抗NMDAR抗體持續的鞘內合成是抗NMDAR抗體腦炎復發的基礎，其鞘內合成可能與B淋巴細胞和漿細胞在CNS定植有關［29］。本研究中2例患者雖出現多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽性，但主要表現為莫旺綜合征或神經性肌強直以及共濟失調等癥狀。據文獻報道，約50%的Caspr 2抗體陽性者存在肌肉顫搐、痙攣、多汗、失眠等周圍和自主神經受累表現。因此，本研究2例患者盡管抗Caspr 2和NMDAR抗體共存，但最初的治療與單獨抗體陽性患者相似。抗NMDAR、Caspr 2抗體均為致病性抗體，有產生臨床癥狀的潛能，但是否引起癥狀還與抗體滴度和個體耐受差異有關。因此，強調對AE患者進行血清和腦脊液全面檢測；多種抗體的共存及復發等提示AE臨床癥狀及病情的復雜性，此時應注意區分責任抗體和致病性抗體，但其臨床意義和具體機制尚需進一步研究。

抗Caspr 2抗體AE患者實驗室檢查結果大多正常。25%的抗Caspr 2抗體AE患者會出現腦脊液白細胞計數升高，大多以淋巴細胞升高為主，腦脊液蛋白水平增高，可出現寡克隆帶（OB）陽性，但特異度不高。腦電圖檢查可見癇性放電或彌漫性低至中高波幅慢波活動，但部分患者腦電圖檢查結果可正常。回顧文獻發現，僅1/3抗Caspr 2抗體AE患者顯示顱腦磁共振成像異常，特異性表現包括單側或雙側內側顳葉T2高信號，海馬萎縮，以及內側顳葉或海馬硬化［30］，免疫治療后病灶可減輕或消失。此外，未見抗Caspr 2抗體AE累及大腦、腦干、脊髓和視神經的急性播散性腦脊髓炎（ADEM）樣損害的報道。抗Caspr 2抗體AE可通過特異性抗體檢測，并以顱腦磁共振成像檢查結果作為診斷依據。

據文獻報道，0～32%的抗Caspr 2抗體AE患者可篩查出腫瘤，以胸腺瘤最多見，膀胱癌、肺癌、子宮內膜癌等也有少量報道［31］。有研究顯示，腦脊液抗Caspr 2抗體陽性AE和腫瘤相關性較小，僅血液抗Caspr 2抗體陽性AE通常伴有惡性胸腺瘤［23］，表現為莫旺綜合征或神經性肌強直的女性患者出現胸腺瘤的概率更大［25］。腫瘤相關蛋白可能組成性表達在神經元表面，然后通過免疫特權的破壞或細胞死亡后的吞噬作用暴露于免疫系統，使得神經元表面抗原表達降低［32］，體內存在抗Caspr 2抗體與軸突生長誘向因子1 受體（DCC、UNC5a）抗體者同胸腺瘤尤為相關。本研究中14例患者經廣泛的腫瘤篩查后未發現腫瘤，腫瘤發現率遠低于上述文獻報道。雖然隨訪時間太短而不能明確排除腫瘤，但對個體患者的評估結果表明，這種疾病可能是一種自身免疫性非腫瘤性綜合征。

至今為止，抗Caspr 2抗體AE的治療仍缺乏統一方案，抗癲癇、抗精神癥狀及其他對癥治療雖能在一定程度改善癥狀，但無法改善長期預后。AE的一線免疫治療包括單獨或聯合應用糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換等［6］，在一線免疫治療效果不佳、病情加重或復發時，可啟用免疫抑制劑進行二線免疫治療［3］。目前廣泛應用的長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環磷酰胺等［3］。據文獻報道，在不伴腫瘤情況下，抗Caspr 2抗體AE傾向于單相病程，在快速的激素減停過程中及免疫抑制劑減量或中斷時，20%～30%的患者容易出現復發［2，33］。本研究中1例患者復發，系自行停用潑尼松治療，復發率低于上述文獻報道，至于多重抗體陽性是否會增加復發風險尚需進一步擴大樣本量研究。本研究中10/14的抗Caspr 2抗體AE患者采用一線免疫治療（激素或丙種球蛋白）反應良好，與上述文獻報道相符。抗Caspr 2抗體的主要亞型是IgG4，IgG4與 Fcγ 受體親和力較低，而免疫球蛋白主要通過競爭性阻斷Fcγ受體、阻止補體激活發揮治療作用，因此，有學者認為免疫球蛋白在治療抗Caspr 2抗體AE時并非所有患者均會有明顯療效［34］。由于這種疾病少見，對上述治療方法缺少科學的比較，因此對于不伴有腫瘤的抗Caspr 2抗體AE患者可采用一線免疫治療觀察效果，另外，激素減量過程應注意個體化。

總之，抗Caspr 2抗體AE臨床較為少見，表現多樣，無統一的診斷標準。對于急性或亞急性起病的AE綜合征表現，尤其是伴有失眠、肌肉顫搐、疼痛和多汗者，應及時進行特異性抗體檢測以明確診斷。由于此類患者伴有自主神經受累，因此需警惕猝死的發生。部分抗Caspr 2抗體AE部分可合并其他自身免疫抗體陽性，臨床上需要根據具體的抗體類型與臨床表現予以分析，多抗體陽性者是否預后較差，尚需進行下一步研究。

作者貢獻：吳蘭香、吳偉進行文章的構思與研究的設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；吳蘭香、田勝負責結果的分析與解釋；田勝、鄭合情、劉盼進行數據收集，數據整理。

本文無利益沖突。