骨質疏松癥與癡呆關系的研究進展*

范東偉，陳仲強

（北京大學第三醫院骨科，北京100191）

骨質疏松癥和癡呆是老年人群的常見病。在美國，每年新增約210 萬骨質疏松性骨折患者，導致的醫療費用每年高達203 億美元。與此同時，骨折后1年內，老年人的死亡風險增加了10%～20%，歐洲的骨質疏松性骨折數據與美國接近[1]。在中國，老年人口不斷增多，骨質疏松癥及其骨折的發病率逐年上升，中國65 歲以上人群骨質疏松癥患病率達32%；至2050年，中國骨質疏松性骨折將達590 萬例次，相應的醫療支出將高達200 億美元以上[2-3]。隨著老齡人口逐漸增多，世界范圍內癡呆的診斷率逐年上升。全球范圍內被診斷為癡呆的人數預計將從2018年的5 000 萬增加到2050年的1.52 億，增幅超過300%。中國是目前世界上人口最多的國家（14 億），老年人口占17.9%，癡呆人群絕對數量大。有數據統計我國癡呆患者超過1 000萬，輕度認知障礙患者3 100萬，卒中后癡呆患者950萬，合計有5 000 多萬認知障礙者[4]。

老年人群中，骨質疏松癥伴癡呆很常見，表現為跌倒風險高，骨折風險高，死亡率高[5]。上世紀90年代美國明尼蘇達州的梅奧診所就報道了癡呆人群骨折風險高，其中骨質疏松癥伴癡呆患者跌倒風險增加2～3 倍；即便是在醫院里，骨質疏松癥伴癡呆患者跌倒的風險也明顯升高，發生不良臨床結局的風險也高[6]。后來人們逐漸認識到，骨質疏松癥伴癡呆患者應注意發生脆性骨折的風險，因為與認知功能正常的骨質疏松癥患者相比，骨質疏松癥伴癡呆患者更易發生包括髖部在內的人體其他骨骼部位的脆性骨折[7]，因為發生髖部骨折的患者預后更為兇險[8]。一項癡呆患者的隊列研究數據顯示，每10 個髖部骨折患者大概率就有1 個會在1 個月內死亡[9]；另外，每3 個髖部骨折患者大概率就有1 個會在12 個月內死亡[10]。因死亡率較高，有醫生認為骨質疏松癥應被列為癡呆的早期危險因素[11]。此外，骨質疏松癥伴癡呆患者一旦發生了1 個骨骼部位的骨折，就很容易發生其他骨骼部位的二次骨折，該類患者的骨質疏松性骨折風險隨年齡增長呈指數級增加，導致骨質疏松癥伴癡呆患者的死亡率大幅度提高[12]。同時，骨質疏松癥伴癡呆患者的不良預后和經濟損失不但影響本人的生活質量，也影響護理人群的生活質量[13]。

通過有效防控，一些西方發達國家的骨質疏松癥伴癡呆發病率呈逐年下降的趨勢。而我國骨質疏松癥及其骨質疏松性骨折和癡呆的發病率及發病絕對數量隨著人口壽命的延長而增加，成為危害國民健康的重要疾病，并引起廣泛關注。本文將介紹骨-腦軸正常生理機制基礎研究的最新進展，以及骨質疏松癥與癡呆的臨床及病因機制研究最新進展。

1 骨-腦軸

2000年美國休斯頓貝勒醫學院分子與人類遺傳系的DUCY 研究團隊率先在《Cell》雜志上報道了中樞神經調控骨量的神經環路及其分子機制[14]。在該神經調節骨重塑和穩態的環路中，起關鍵作用的是一種參與能量調節和代謝的脂肪衍生激素——瘦素。采用基因敲除的方法，敲除小鼠表達瘦素的基因，導致該小鼠不表達瘦素。與普通沒有敲除瘦素基因的小鼠相比，瘦素缺乏小鼠的骨骼系統骨密度升高，骨量增加；更令人驚訝的是，在下丘腦第三腦室中注入少量瘦素可以有效降低骨密度，減少骨量，挽救了由瘦素缺乏導致的高骨密度、高骨量的表型。這一現象表明瘦素可以通過中樞神經系統影響骨骼系統，調節骨代謝。瘦素主要介導大腦對能量的調節，但DUCY 等[14]的研究發現，瘦素在連接大腦與骨骼的通路中發揮關鍵作用，調節骨骼代謝。那么瘦素是通過何種通路來調節骨量呢？是中樞神經系統的厭食網絡、外周神經系統、神經遞質、體液因子或者其他通路？2002年美國休斯頓貝勒醫學院分子與人類遺傳系的研究人員在《Cell》雜志上明確提出，下丘腦瘦素依賴的骨量減少與神經性厭食網絡調控能量代謝不同，瘦素依賴的骨量減少是通過交感神經興奮實現的，介導瘦素厭食功能的神經肽不影響骨形成；瘦素缺乏會導致交感神經張力降低，阻斷β 腎上腺素能信號可以有效地削弱瘦素缺乏導致的高骨量，該研究初步探索出瘦素依賴的神經調節骨代謝機制，對中樞神經系統調節骨質疏松癥具有潛在的治療意義[15]。自這2 篇經典文章發表以來，各國科學家都加入到探索骨-腦軸的機制研究中，發現交感神經和副交感神經系統可通過各種途徑調節骨代謝，包括瘦素、血清素、脂聯素、晝夜節律基因、神經肽Y、毒蕈堿受體、煙堿受體、β-腎上腺素能受體；神經可以通過神經遞質-受體調節骨量，心理壓力或應激也可部分通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸來調節骨量[16]。

與神經調控骨骼相反，骨骼也可以調節大腦，骨鈣素（Osteocalcin, OCN）是一種促成骨蛋白，可以通過抑制副交感神經系統來調節大腦對急性應激的反應[17]。因此，深入探索生理狀態下的骨-腦軸對骨骼代謝、神經支配及這些器官之間的交互機制將為防治骨質疏松癥伴癡呆提供非常重要的線索和靶點。

2 骨質疏松癥與癡呆

癡呆在臨床上以緩慢出現認知功能減退為主要特征，伴有不同程度的人格改變。它是一組臨床綜合征，而非一種獨立的疾病，根據病因及發病機制不同可分為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、血管性癡呆等類型。骨質疏松癥是由多種原因導致的骨密度和骨質量下降，骨微結構破壞，骨脆性增加，從而容易發生骨折的全身性骨病。骨質疏松癥分為原發性和繼發性二大類。原發性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）。本文主要討論AD 導致的癡呆和卒中后癡呆與原發性骨質疏松癥的聯系。

2.1 骨質疏松癥與AD

AD 是以進行性認知功能障礙及行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，多發生于老年及老年前期，是老年期癡呆最常見的一種類型。AD 通常起病隱匿，持續進行性發展，主要表現為認知功能減退及精神癥狀，其病程包括癡呆前與癡呆2 個階段。癡呆前階段通常沒有明顯癥狀或癥狀較輕，主要表現為記憶力輕度減退，學習能力、注意力、語言能力、執行能力等輕度受損，一般不會影響日常生活。癡呆階段的患者出現日常生活能力下降，并分為輕、中、重期。AD 的特征性病理改變為β 淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑和Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等。

近30年來，大宗隊列臨床研究數據顯示，骨質疏松癥常伴AD[6，18]。AD 患者的骨質疏松癥發生率是正常成年人的2 倍以上，即便校正年齡、性別、體重指數、體力活動和疾病分期等因素，AD 患者的骨質疏松癥發生率仍然高于普通人群[19-20]。臨床上，骨質疏松癥早期就與AD 密切相關。骨質疏松癥早期的低骨量階段與AD 前期的認知功能下降階段往往發生在同一時期。一個社區隊列研究，年齡> 50 歲且無腦卒中或AD 病史居民的低骨密度與輕度認知障礙相關，即使在校正混雜因素后仍是如此[21]。進一步探索認知功能不同維度后發現，執行功能與骨質疏松癥及骨質疏松性骨折密切相關。意大利墨西拿大學醫院臨床老年醫學科和臨床實驗醫學科的研究團隊進一步對老年絕經后女性認知功能7 個領域中的執行功能與骨折風險之間的關聯進行了研究，包括解釋執行功能的認知測試（用于確定個體的任務轉換和視覺注意能力的追蹤測試-B、數字廣度正序、數字廣度倒序）和評估心理困擾的問卷（貝克抑郁量表和漢密爾頓焦慮量表），通過簡易體能狀況測試和握力來評估體能狀態；通過骨折風險評估工具評估主要骨折和髖部骨折10年風險概率；通過雙能X 射線吸收測定法評估骨密度。數字廣度測試評估的言語工作記憶及心理特征與骨密度相關，有助于預測絕經后女性的骨折風險[22]。骨-腦軸的基礎研究顯示，神經生理學的改變導致骨代謝變化，引起骨密度和骨礦物質含量下降，骨微結構改變，致使骨強度下降，最終導致骨質疏松癥，并增加骨質疏松性骨折風險[14]。AD 患者往往在診斷前就已經發生骨丟失，因此在評估AD 前期患者進展為AD 的風險中，有研究團隊認為骨丟失具有預測價值[23-24]。進一步的臨床證據顯示，AD 患者通常以膽堿能神經支配減少為特征。此外，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的AD 患者，其髖關節骨折風險降低，骨愈合得到改善，這表明膽堿能神經信號影響AD 患者的骨穩態，可能是改善骨健康的靶標[25]。

另一方面，骨質疏松癥反過來也影響AD 的病情進展。KOSTEV 研究團隊[26]在德國對約6 萬例骨質疏松癥患者進行了長達20年的隨訪，結果發現，20.5%骨質疏松癥女性和16.4%的對照組被診斷為癡呆，22.0%先前診斷為骨質疏松癥的男性和14.9%無此慢性疾病的男性診斷為癡呆。骨質疏松癥女性被診斷為癡呆的風險增加1.2 倍與男性被診斷為癡呆的風險增加1.3 倍有關。骨質疏松癥與癡呆密切相關，可促進癡呆病情進展。芬蘭有研究團隊對28萬多例社區老人進行了隨訪，19年后共有3 416例參與者患有癡呆。研究者對22 種常見癡呆風險因素進行分析，意外發現骨質疏松癥竟然排在腦卒中后，是第2 位導致癡呆的風險因素[27]。國內ZHOU等[28]的隊列研究顯示，低骨密度往往預示著更快、更嚴重的認知衰退。礦物質濃度可能促進AD 患者的老年斑和神經纖維纏結形成[29]。股骨頸骨折是老年人和骨質疏松癥人群普遍存在的骨折類型，通常需要行全髖關節置換手術。骨折風險增加也與老年人AD 有關。有研究團隊對股骨頸骨折行全髖關節置換手術患者進行研究后發現，股骨頸骨APP、APLP2、 BACE1 與NGF 水平呈正相關； APP、APLP2、BACE1 mRNA 表達與骨重建基因TRAP、RANKL及RANKL∶OPG mRNA 比率有相關性。進一步對整個隊列，以及非癡呆和癡呆亞組進行分析，揭示APP 和APLP2 mRNA 表達與股骨外側皮質厚度關系密切。這些發現表明，骨質疏松癥可能促進AD 病情進展，可能具有共同風險因素。

以上臨床研究顯示，骨質疏松癥與AD 關系密切，且危害更大，其背后病理機制是什么？共同的發病風險因素是什么？目前研究結果顯示，AD 主要遺傳風險因素是載脂蛋白E（ApoE）4 等位基因。ApoE 在促進成骨和抑制破骨，維持骨量方面發揮關鍵作用。AD 的轉基因小鼠模型，包括Htau、APP/早老素1 突變體均表現出低骨量，在廣泛的Tau 形成和記憶缺陷發作之前存在低骨量[31]。在過表達Aβ的AD 小鼠模型（如APPswe 和APP/PS1ΔE9）出現了低骨量；APP 及其裂解片段Aβ 不但可以在神經組織中表達，而且可以在成骨細胞和破骨細胞中表達，并且Aβ 可直接損害成骨細胞增殖，促進破骨細胞活性。另一方面，一些骨質疏松癥代謝標志物，如OCN 和骨橋素等在AD 患者中表達增加。OCN 是可以調節大腦發育和功能的骨源性激素。循環OCN 與年齡呈負相關，提高血液中OCN 可改善老年小鼠的認知功能。最近，KARSENTY 的研究團隊[32]確定G蛋白偶聯受體158 是大腦中OCN 的受體。

2.2 骨質疏松癥與卒中后癡呆

骨質疏松癥與卒中后癡呆關系密切。卒中會導致偏癱，患者自主運動喪失、感覺障礙、癡呆，從而影響骨骼健康。在年齡和性別匹配的對照人群中，卒中住院后骨質疏松性骨折的相對風險是對照人群骨折發生率的數倍[33]。YANG 等[34]研究發現腦卒中患者癱瘓肢的骨骼部位和非癱瘓肢相比，骨質疏松癥發生率更高。但在臨床上卒中患者并未常規進行骨質疏松癥的篩查[35]。腦卒中后導致骨質疏松癥，而骨質疏松癥可能通過改變雌激素/OPG 信號導致腦出血風險增加而增加腦卒中風險，增加卒中后癡呆的患病率。

3 結論

綜上所述，骨質疏松癥伴癡呆是跌倒和骨折的重要危險因素，除飲食、運動等預防措施外，還應盡可能找到共同風險因素及靶標，積極進行綜合治療，提高臨床療效，減少醫療成本和社會經濟負擔。此外，生活方式的改變，例如預防跌倒，以及合理應用治療骨質疏松癥和認知障礙藥物可有效降低骨折風險。此外，早期臨床診斷骨質疏松癥伴癡呆對老年人群仍至關重要，針對該共病的全科醫療管理將會帶來良好的治療效果。