連續膀胱內灌注透明質酸鈉聯合高壓氧倉治療放射性膀胱炎出血的療效觀察*

劉耀，邵紹豐，李嘉誠，程斌，蔡江怡，易宏剛，黃陳孝

（溫州市中西醫結合醫院泌尿外科，浙江溫州325000）

放射性膀胱炎出血是在前列腺癌[1]、宮頸癌[2]和膀胱癌[3]等盆腔腫瘤放射治療的基礎上發生的一種常見并發癥，其臨床表現從微觀血尿到嚴重的出血，并伴有血塊形成和尿路阻塞，在慢性和反復發作時可能導致腎積水和急性腎衰竭[4]。高壓氧治療已廣泛用于泌尿外科放射性膀胱炎出血的治療[4-6]，但存在很多局限性，如不適用急性膀胱出血期、活動性的病毒感染及有順鉑或阿霉素治療史的患者[7]。因此單純的高壓氧倉治療已經逐漸被摒棄，更多的是采取聯合治療。近年來，膀胱內藥物保留灌注治療越來越受到人們重視，膀胱灌注透明質酸已經在放射性膀胱炎出血的治療上顯示出益處[8-9]，但長期治療發現，很多患者雖然短期療效佳，但高復發的問題并沒有徹底解決。因此，本研究采用連續膀胱內灌注透明質酸鈉聯合高壓氧倉治療放射性膀胱炎出血患者，并在治療后6 個月、12 個月和18 個月觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2019年1月在溫州市中西醫結合醫院因盆腔惡性腫瘤接受放射治療（以下簡稱放療）發生放射性膀胱炎出血的患者40例。其中，男性6 例，女性34 例，年齡44～78 歲。按照隨機分配的原則將患者分為聯合治療組（連續膀胱內灌注透明質酸鈉聯合高壓氧倉）和高壓氧組，每組20 例。聯合治療組年齡44～73 歲，中位年齡56 歲；宮頸癌術后10 例，直腸癌術后7 例，前列腺癌術后3 例。高壓氧組年齡44～78 歲，中位年齡59 歲；宮頸癌術后11 例，直腸癌術后5 例，前列腺癌術后4 例。兩組患者一般資料比較比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①有盆腔腫瘤放療史。②膀胱鏡檢查提示膀胱黏膜增生、水腫，可見增粗的裸露血管。③有或無膀胱刺激癥狀。④反復發生的膀胱出血，并且多次治療后復發，出血時間間隔變短，治療困難的患者。

1.2.2 排除標準原發或復發的腫瘤患者。

1.3 治療方法

1.3.1 高壓氧倉治療加壓15～20 min，維持2～2.5 atm，吸100%純氧1 h，減壓20～25 min。1次/d，10 d 為1 個療程，維持3 個療程，2 個療程結束休息3 d。

1.3.2 連續膀胱內灌注透明質酸鈉目前最主要應用于灌注的透明質酸鈉是愛爾蘭Bioniche Teoranta 公司西施泰，藥物濃度為40 mg/50 ml[10]。但是西施泰價格昂貴，且無醫保報銷。聯合治療組每日須灌注2 次藥物，讓普通患者無法承受，因此經醫院倫理委員會的同意，本研究選取山東博士倫福瑞達制藥有限公司生產的透明質酸鈉施沛特。使用施沛特20 mg/2 ml + 25 ml 生理鹽水，每日灌注，2 次/d，連續灌注4 周。每日第2 次灌注后保留尿管，待患者有明顯尿意后開放引流100～150 ml尿液，繼續夾閉保留至再次出現尿意，開放完全排空，盡可能延長藥物在膀胱內的保留時間。第2 次灌注后并拔管。保留盡可能長時間后自行排尿，每日如此。且在灌注期間盡量少飲水，盡量保留至有明顯尿意才排尿。

1.4 指標評估

治療前后評估排尿頻率和血尿色卡評分（1～10 分）。血尿色卡通過用純血液與尿液滴定的辦法制作不同濃度的血尿標本，肉眼觀察顏色評定血尿嚴重程度（見圖1）。1 分為治愈，2 分和3 分為好轉，≥4 分為無效。對治療的反應：癥狀減輕為最初的反應；完全緩解（complete response, CR）為包括宏觀血尿、排尿困難等所有癥狀消失；部分緩解（partial response, PR）為血栓消失但伴有肉眼血尿持續；任何其他結果均被視為無回應。

圖1 自制血尿色卡評分表

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療改善率

兩組治療后6 個月、12 個月和18 個月的完全緩解率和部分緩解率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組治療后不同時間點完全緩解率和部分緩解率比較 [n=20，例（%）]

2.2 兩組治療前后排尿頻率和血尿色卡評分的變化

兩組治療前和治療后6 個月、12 個月、18 個月的排尿頻率和血尿色卡評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的排尿頻率和血尿色卡評分有差異（F=2.933 和21.390，P=0.035 和0.000）。②聯合治療組與高壓氧組的排尿頻率和血尿色卡評分有差異（F=15.520 和29.010，均P=0.000），聯合治療組的排尿頻率和血尿色卡評分較低，相對效果較好。③兩組排尿頻率變化趨勢無差異（F=0.612，P=0.435），但血尿色卡評分變化趨勢有差異（F=13.180，P=0.000）。見表2、3。

表2 兩組患者不同時間點的排尿頻率比較 （n=20，次/d，±s）

表2 兩組患者不同時間點的排尿頻率比較 （n=20，次/d，±s）

組別聯合治療組高壓氧組治療前10.35±1.57 9.90±1.86治療后6個月7.40±0.99 8.50±1.50治療后12個月8.80±1.47 9.70±2.03治療后18個月10.35±1.81 9.90±1.41

表3 兩組患者不同時間點的血尿色卡評分比較 （n=20，±s）

表3 兩組患者不同時間點的血尿色卡評分比較 （n=20，±s）

組別聯合治療組高壓氧組治療前8.25±1.07 7.95±1.15治療后6個月1.75±0.72 4.70±0.92治療后12個月1.65±0.67 3.90±1.02治療后18個月1.60±0.50 3.75±0.79

2.3 兩組副作用比較

聯合治療組的主要副作用是由于反復進行尿道插管引起的尿路感染。治療后6 個月時，聯合治療組與高壓氧組的副作用發生率分別為45%和10%，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=6.144，P=0.031），聯合治療組較高；治療后12 個月時，聯合治療組與高壓氧組的副作用發生率分別為45%和25%，差異無統計學意義（χ2=1.758，P=0.320）；治療后18 個月時，聯合治療組與高壓氧組的副作用發生率分別為45%和30%，差異無統計學意義（χ2=0.960，P=0.514）。

3 討論

放療后的放射性膀胱炎出血很難治療，復發率高，發病突然，對患者造成極大的危害，患者常常沒有死于原發癌癥，卻死于長期反復膀胱出血導致的嚴重貧血及失血性休克。目前放射性膀胱炎出血尚無良好的治療方法，使用類固醇、維生素E 等各種口服劑來減少放療引起的放射性膀胱炎出血并未取得成功。高壓氧治療最初是放射腫瘤學中的放射增敏劑，后來發現可以減少對包括膀胱在內的各種器官的輻射作用[11]。研究表明，患者使用高壓氧倉治療放射性膀胱炎出血，在減少骨盆疼痛、刺激性排尿癥狀（尤其是尿急）和嚴重血尿方面療效顯著[12]。且OSCARSSON 等[13]采用前列腺指數綜合評分來評估高壓氧治療放射性膀胱炎出血癥狀時發現高壓氧療法是一種安全且耐受良好的方法，可有效緩解晚期的放射性膀胱炎。而在本研究采用的自制的血尿色卡評分也有效地驗證了前人的觀點。在本研究中，高壓氧治療后患者的血尿癥狀和排尿頻率均顯著改善，但其改善的排尿頻率僅能維持6 個月，血尿癥狀改善明顯。

受損的糖胺聚糖層可能導致上皮細胞直接暴露于尿液成分，增加了細菌黏附和感染的可能性，這種損傷被認為是放射性膀胱炎出血發生的一個致病因素[14]。由于放射線對膀胱內正常糖胺聚糖層造成損害，故修復糖胺聚糖層也成了重中之重。透明質酸是一種主要的黏多糖，廣泛存在于結締組織、上皮和神經組織中，是細胞外基質的主要成分，對細胞增殖和遷移有重要作用。此外，其也構成了針對刺激性物質的保護性屏障。透明質酸具有多種特性，可能有助于其預防機制，包括抑制免疫復合物、黏附于多形核細胞、抑制白細胞遷移、調節成纖維細胞和內皮細胞增殖、增強結締組織愈合等。透明質酸用于放射性膀胱炎出血患者已取得較好療效，鑒于透明質酸的不同作用機制及其在間質性膀胱炎中的已知功效，將其用作放射性膀胱炎出血患者的替代療法。在SHAPIRA 等[15]的研究中，透明質酸滴注可改善造血干細胞移植后放射性膀胱炎出血患者的血尿、疼痛和排尿頻率。但尚未有關于膀胱內灌注透明質酸聯合高壓氧治療放射性膀胱炎出血患者的研究。在本研究中，連續膀胱內灌注透明質酸聯合高壓氧可以持續改善放射性膀胱炎出血患者血尿，治療后6 個月和12 個月，顯著降低排尿頻率，而高壓氧只能持續6 個月。

本研究的主要局限性是患者例數少且隨訪時間相對較短，建議進行大樣本和長期隨訪研究。綜上所述，膀胱內灌注透明質酸聯合高壓氧治療放射性膀胱炎出血患者具有良好的耐受性，可使膀胱出血、血尿嚴重程度和排尿頻率持續降低至少12 個月。