鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑相關心血管獲益的潛在機制

張可心 李玉子

(延邊大學附屬醫院，吉林 延吉 133000)

心血管疾病(CVD)嚴重威脅人類健康，控制主要風險要素能減少動脈粥樣硬化性CVD(ASCVD)發生。在所有危險因素中，2型糖尿病(T2DM)占有重要地位，其已成為21世紀主要的疾病負擔之一，遠高于高血壓和高脂血癥。大量的病理和流行病學研究數據表明，糖尿病是CVD的獨立危險因素，而CVD是T2DM患者發病和死亡的主要原因。控制糖尿病和心血管疾病的發生與發展是降低不良后果的共同目標。盡管許多T2DM患者正在接受CVD的預防性治療，但其ASCVD的并發風險仍很高。長期糖尿病與冠狀動脈疾病、腦卒中、腎臟疾病、神經病變和視網膜病變直接相關，并對糖尿病人群的壽命具有負面影響。且心肌梗死后病人的血糖水平與死亡率呈正相關，血糖水平每增加18 mg/dl，死亡率增加4%。具國際糖尿病聯合會的數據預估，到2030年，全球病人數量將從4.06億增加到5.11億。與沒有糖尿病的人相比，有糖尿病的人患CVD的概率高出2～4倍〔1,2〕。眾所周知的抗糖藥物如雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和二肽基肽酶(DDP)-4抑制劑在單獨或聯合治療中都能有效降低血糖水平，但其并沒有減少不良心血管事件。最新一類糖尿病藥物，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)，正在改變糖尿病合并CVD的醫學治療方向。多項心血管結果試驗(CVOTs)表明，SGLT-2i不但能有效降低血糖，而且還能對心血管和腎臟產生有益影響，獲得臨床和基礎研究的廣泛關注。

1 背 景

根皮苷(Phlorizin)是一種傘菌素，它是1835年從蘋果樹中分離得到的，它通過葡萄糖苷鍵與葡萄糖連接，是一種天然化合物。它是第一個對SGLT1和SGLT2具有高親和力、特異性和競爭性抑制活性的天然SGLT抑制劑，被用于治療發燒、瘧疾和其他傳染病，并在隨后幾年中人們發現它可引起糖尿，但由于對 SGLT-1 和 SGLT-2 的選擇性差，會引起嚴重的腹瀉，從而抑制了葡萄糖與水在腸中的重吸收。因而沒有成為糖尿病的醫治藥物。SGLT-2i是近年來新研制出的降糖藥，基于恩格列凈在T2DM患者中的心血管結局事件試驗(EMPA-REG)、卡格列凈心血管評估研究(CANVAS)、達格列凈對心血管事件發生率影響的多中心試驗(DECLARE-TIMI58)等隨機化臨床試驗結果證實，SGLT-2i擁有充分的心血管保護證據。與其他所有降糖藥物相比，SGLT-2i使全因死亡率減少了49%，心力衰竭(HF)住院率減少36%。心肌梗死發生率減少19%，腦卒中發生率減少32%。目前SGLT-2i共有6種，其中，達格列凈、恩格列凈、卡格列凈于2017年在我國批準應用于臨床治療中。本文對SGLT-2i的心血管獲益機制進行綜述。

2 SGLT的表達

腎臟在機體糖代謝方面發揮著非常重要的作用，它可通過糖異生、糖攝取和葡萄糖重吸收來調控血糖水平。葡萄糖在腎小球濾過，在腎近曲小管重吸收。葡萄糖在生物體內不能自由穿過細胞膜的脂質雙分子層，必須借助于細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)才能通過細胞膜。因此，腎小管細胞膜上同向轉運的載體蛋白數目是限制腎小管對葡萄糖重吸收能力的關鍵。其重吸收的分子機制基于腎小管細胞膜上的兩種轉運載體，即GLUT和SGLT。其中GLUT擔任葡萄糖的被動轉運，SGLT進行主動轉運。GLUT是位于頂膜中的蛋白，它能將葡萄糖和鈉以順濃度梯度的形式轉運到細胞中。一旦進入細胞內，葡萄糖便會通過GLUT2從小管細胞的基底外側膜被動擴散到血液中。在正常情況下，一切過濾后的葡萄糖均經過腎小管重新吸收進入血液，因此尿液中不存在葡萄糖。這有助于維持正常的空腹血糖(FPG)水平和餐后血糖(PPG)水平。鈉依賴的葡萄糖運載體(SGLTs) 是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發現的轉運基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由 SGLTs 介導。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最為重要，SGLT-2 起主導作用。位于近曲小管S1段的SGLT2，負責80%～90%過濾葡萄糖的再吸收，而位于近曲小管S3段的SGLT1重吸收其余的10%～20%〔3,4〕。因此，從SGLT2逸出的葡萄糖在更遠端的管狀節段中被SGLT1重新吸收。除近曲小管上皮細胞外，SGLT2位于胰腺α細胞和小腦，而SGLT1更廣泛地分布于腎臟、腸、心臟、肺和骨骼肌〔5,6〕。

3 SGLT-2i的作用機制

SGLT-2i降低葡萄糖的作用機制是抑制腎臟近曲小管中的葡萄糖重吸收，從而導致葡萄糖排泄增加。在健康成年人中，腎小球每日濾過160～180 g的葡萄糖，其中只有<1%從尿中排出。當血漿葡萄糖的濃度<200 mg/dl時，尿中沒有葡萄糖排泄。當血漿葡萄糖的濃度達到200～250 mg/dl的閾值時，近端小管上皮細胞對葡萄糖的吸收已達極限，葡萄糖就不能被全部重吸收，隨尿排出而出現糖尿。但在糖尿病狀態下，由于SGLT2活性增加，血漿葡萄糖濃度可增加至300 mg/dl，SGLT-2i在高血糖狀態下降低了過濾后葡萄糖的重吸收并增加了尿糖，降低了血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白的水平〔6〕，而這些作用機制獨立于胰島素水平、胰腺功能和胰島素抵抗程度。SGLT-2i通常導致糖尿病病人尿液中的葡萄糖排泄量為60～100 g/d，從而降低葡萄糖毒性和胰島素抵抗〔7〕。由于尿糖僅在高血糖的狀態下發生，因而服用SGLT-2i的病人發生低血糖的風險較低。

4 SGLT-2i對心血管獲益的潛在機制

4.1抑制心肌細胞中的Na+/H+交換 心肌的Ca2+和Na+動態平衡對正常的心臟信號傳導、心律調節、心肌細胞能量產生和呼吸作用至關重要〔8，9〕。細胞內Ca2+濃度主要通過L型鈣通道、蘭尼堿(RyR)受體、Na+/Ca2+交換和肌漿網鈣ATP酶(SERCA)2a調節心肌細胞的收縮和舒張。Na+通過Na+/Ca2+交換、Na+/H+交換器和Na+/K+泵的調節來影響心肌Ca2+動力學。多項研究表明，通過抑制SGLT2和減弱Na+/H+交換器活性來降低細胞內Na+水平，通過增加Na+/Ca2+交換活性增加線粒體對Ca2+的攝取并向細胞外空間的流出，從而降低細胞內Ca2+水平，進而改善線粒體和心肌功能。這些對心肌的直接影響與SGLT2i治療的T2DM患者中觀察到的交感神經活動減少密切相關，并支持SGLT2i對T2DM HF患者的心臟保護作用〔10,11〕。

4.2改善心肌細胞代謝 在正常生理條件下，95%的心肌能量是通過線粒體氧化代謝提供的。游離脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮體和氨基酸都參與氧化代謝，但大部分的能量來自游離脂肪酸和葡萄糖代謝〔12〕。健康的心臟能根據底物可用性、利用率、激素情況和組織灌注水平在這些底物之間轉移能量依賴性。在糖尿病病人的心臟中，這種代謝靈活性受損，心臟能量代謝改變，導致心肌收縮功能障礙和心臟效率降低。對于能量儲備低、燃料供應受限的T2DM和HF患者，酮體比葡萄糖和脂肪酸更有效地提供能量。在使用SGLT2抑制劑治療時期，全身能量代謝從葡萄糖轉變為脂肪酸氧化，并觸發脂肪細胞中脂解的增加。SGLT-2i可減少酮體經腎臟的排泄，使體內酮體β-羥基丁酸(OHB)水平升高，β-OHB是一種超級燃料，當少量生產時，能夠優先用于心肌細胞，利用酮體氧化來為心肌供能增加能量利用率，并在線粒體層面發揮作用，降低線粒體酶高度乙酰化水平，減少氧化應激，激活線粒體產生更多能量，從而降低心肌耗氧量改善心功能。此外，β-OHB還具有抗氧化和抗心律失常特性，這與STLT2誘導的其他機制(降低血壓和增強利尿)相配合，達到心臟保護作用。但仍需要進一步研究證明SGLT-2i對心臟代謝的有益作用。

4.3改變脂肪因子的產生 血管周圍和心外膜脂肪組織釋放的脂肪因子通過內分泌和旁分泌的作用參與HF的發生。瘦素是一種具備促雌激素活性的激素，可通過抑制饑餓來幫助調節能量平衡。而脂聯素是人血漿中最豐富的脂肪因子，主要從白色脂肪組織中分泌。它是一種胰島素增敏劑，通過其抗炎、抗纖維化和抗氧化作用來調節葡萄糖水平、脂質代謝和胰島素敏感性，從而改善血管功能并預防動脈粥樣硬化的發展。有研究表明，瘦素等脂肪因子可促進心肌炎癥，而脂聯素具有抗炎和保護心臟的作用。SGLT-2i能夠恢復這些促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子之間的平衡，從而消除心肌功能障礙。在一項為期52 w的臨床研究中，與磺脲類藥物相比，卡格列凈可使血清瘦素水平降低25%，抗炎脂聯素水平升高17%〔13〕。另一項研究表明，達格列凈減少了在HF形成中起關鍵作用的異位心外膜脂肪〔14〕。但目前研究尚未說明SGLT-2i是以何種形式改變脂肪因子水平，仍需進一步研究。

4.4減少心臟纖維化和細胞凋亡 心肌纖維化是導致HF心臟重塑的重要組成部分。異常激活的成纖維細胞在心肌中分泌細胞外基質蛋白，導致心室功能改變和收縮功能障礙。實驗數據表明，達格列凈通過增加M2巨噬細胞的活化和抑制肌成纖維細胞分化來抑制膠原合成，具有顯著的抗心肌纖維化作用〔15〕。此外，依帕列凈減少細胞介導的細胞外基質重塑，抑制了促纖維標志物的表達(如Ⅰ型膠原、a-平滑肌肌動蛋白、結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶2)〔16〕。心肌細胞凋亡已被證明是心肌梗死和HF期間心肌細胞死亡的原因。內質網應激(ERS)是糖尿病性心肌病的病理狀態之一，它激活了活性氧(ROS)介導的細胞凋亡〔17〕。ROS是心臟內重要的第二信使，它參與了多種生理過程，包括分化、增殖和興奮收縮耦合。當ROS的產生超過心臟中抗氧化劑防御系統的緩沖能力時，就會產生氧化應激，從而導致心臟功能障礙，缺血再灌注損傷、肥大、細胞死亡和HF。高血糖、低氧和ROS暴露會刺激ERS，導致異常的蛋白質折疊和成熟導致凋亡〔18〕。有報告稱，依帕列凈通過抑制ERS途徑來防止心肌細胞凋亡。ERS的抑制作用可顯著減輕心肌細胞凋亡和糖尿病心肌病變發展。

4.5改善心室重塑 SGLT-2i可降低胞漿鈉和鈣水平，間接升高線粒體鈣水平。通過鈉氫離子交換器(NHE)-1上sglt2結合位點抑制NHE-1，恢復線粒體功能和氧化還原狀態。激活衰竭的心臟產生ATP，從而改善收縮功能。在動物模型實驗中，SGLT-2i通過抑制NHE-1減少心臟肥厚、纖維化和室性心律失常，減緩左室重構和糖尿病性心肌病的進展，提高心臟收縮和舒張功能〔19〕。

4.6其他機制 (1)SGLT-2i通過減少血管內容量、血壓和動脈僵硬度，并最終減少心臟的前后負荷。血壓的降低是影響心肌耗氧量的關鍵因素之一，對糖尿病心肌病具有潛在的益處，也是HF治療的主要目標。多項研究表明，SGLT-2i可使24 h收縮壓降低3～5 mmHg，舒張壓降低2～3 mmHg。但具體降壓機制尚不清楚，可能與利鈉和滲透性利尿作用及通過近端小管的鈉流量增加，導致穩態血漿容量減少有關，也可能與鈉向腎小球周圍器官遞送增加導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統受到抑制作用有關。且SGLT-2i不會增加體位性低血壓的發生。(2)SGLT-2i降低了B型鈉尿肽和肌鈣蛋白的水平〔20〕。(3)SGLT-2i可降低尿酸。血清尿酸水平的增加與心血管疾病并發癥和充血性HF相關。SGLT-2i通過GLUT9轉運促進尿酸排泄而起到心臟的保護作用。(4)SGLT-2i通過降低氧化應激導致的血管舒張。(5)SGLT-2i可導致血細胞比容增加，這種現象可能歸因于初始的尿鈉排泄暫時增加，導致血漿體積的減少，血細胞比容增加。還由于腎皮質-髓質交界處缺氧增強，導致血漿促紅細胞生成素(EPO)水平和紅細胞生成增加，從而降低心臟前負荷，改善心肌灌注水平〔21〕。(6)血脂異常增加了心血管疾病的發生率和死亡率，研究表明SGLT-2i可導致低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的輕度上升和三酰甘油(TG)水平的降低。在表達人膽固醇酯轉移蛋白和載脂蛋白B100的糖尿病小鼠模型中，SGLT-2i與LDL升高和TG降低、脂蛋白脂肪酶活性升高、餐后血脂降低和LDL清除率升高有關。提示SGLT-2i治療后LDL升高可能是LDL清除率降低和TG脂解作用增加的結果〔22〕。(7)SGLT-2i可降低尿中白蛋白，其機制可能由于在T2DM中腎臟sglt2高表達所導致的高濾過狀態被抑制相關，還可能與SGLT-2i增加遠端腎小管的鈉轉運，打破了球管反饋的平衡有關。(8)對腎素-血管緊張素系統(RAS)有影響。RAS在調節體液和血壓中起重要作用。RAS的不適當活化是導致心血管疾病和腎臟疾病發生的原因。諸如降低腎灌注壓和遠曲小管鈉負荷的刺激，可使腎小球旁細胞的腎素釋放增加。SGLT-2i可能有利尿作用，在診療的早期階段可導致系統性RAS激活。此外，腎內RAS有時被激活以補償SGLT-2i引起的鈉和水的損失〔23〕。SGLT-2i也可能通過改善交感神經活動的晝夜節律而影響全身RAS的活動。但SGLT-2i與系統性RAS激活之間的關系并不明確。仍需進一步探索研究。(9)肥胖是一個日益嚴重的健康問題，可引起大量疾病的發生。如糖尿病、高血壓、冠心病、血脂異常、腦卒中、脂肪肝、腎臟疾病、脊椎關節損傷等。SGLT-2i可使體重減輕，這可歸因于流體損失和尿葡萄糖排泄的增加與熱量相關的損失連續減少有關，另有研究證實，SGLT-2i可通過脂肪分解增加和脂肪酸氧化，導致平均體重減輕1.5～2.0 kg〔24〕。

5 SGLT-2i安全性和不良反應

由于SGLT-2i的糖尿作用與葡萄糖的過濾負荷有關，因此一旦過濾負荷達到≤80 g/d，它們就無法進一步降低血糖，從而限制了尿糖和低血糖的風險。SGLT-2i已被普遍證明是一類有效的抗糖尿病劑，具有良好的安全性，并且可更好地提供長期降低葡萄糖的功效。心血管試驗結果使用SGLT-2i治療的T2DM病人和CVD病人主要不良心血管事件的風險降低，因HF住院的發生率也降低〔25〕。在沒有CVD病史或既往HF發作的T2DM病人中也觀察到HF風險降低。相關數據表明，SGLT-2i能預防T2DM未來發生的腎不良結局〔25〕。基于這些數據，全世界應用SGLT-2i的患者數量正在逐步增加。在SGLT-2i治療期間最常見的不良事件(AEs)是生殖器感染，在大多數情況下這些感染都為輕度至中度的，可通過治療或不治療緩解。其中脫水、低血容量和急性腎損傷是較少見的AEs。此外，SGLT-2i還與罕見且嚴重的不良事件發生率增加相關，包括骨折、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和膝蓋以下截肢。DKA的風險已經得到很好的證明，并且與藥物的作用機制有關，其機制歸因于胰島素減少和胰高血糖素水平升高，從而導致脂解作用和生酮作用增加。然而骨折和截肢的發生率增加的報道并不一致，并且沒有明確的機制解釋。因此，截肢風險是針對卡格列凈還是SGLT-2i的類別效應尚待進一步了解。

綜上，SGLT-2i具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。作為一種獨特的抗糖尿病藥，它通過提高血流動力學穩定性、糾正容量超負荷，同時避免容量減少的風險，而不受高血糖的影響。大型臨床試驗已證實對T2DM患者具有較好的心血管系統保護作用，且不良反應小、安全可靠。SGLT-2i作為新一類口服抗高血糖藥物，對CVD病人的潛在心血管益處及其作為預防CVD的治療存在潛在價值，但因該藥上市時間較短，許多問題仍未得到解答，故其潛在機制仍需進一步探索。SGLT-2i的出現改變了人們對糖尿的認識，具有里程碑式的意義。