老年肺癌化療患者骨髓抑制發生及影響因素

王茂澤 陳山 陳亞紅 石慧芳

(海南醫學院第二附屬醫院呼吸內科，海南 海口 570000)

吉西他濱+順鉑(GP)作為常見的肺癌化療手段之一，在治療時可遍布患者全身各處，且經研究證實對部分已經發生遠處轉移腫瘤有較好的治療效果〔1〕。此外，研究顯示化療對腫瘤細胞脫氧核糖核酸(DNA)合成具有選擇性抑制作用，可使DNA模板失活，達到抑制腫瘤活性的目的〔2〕。但因化療會帶來較多的毒副反應，增加患者的痛苦程度，進而影響治療進展，導致治療效果往往差強人意〔3〕。骨髓抑制是化療過程中常見的毒副反應，主要由骨髓中血細胞前體活性下降導致〔4〕。文獻指出，化療患者出現骨髓抑制不僅影響治療效果，還可增加內臟出血、感染、休克等風險，尤其是老年患者更為嚴重，可致死，不利于預后〔5〕。但目前臨床針對肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素研究較少。本研究擬分析老年肺癌化療患者骨髓抑制發生現狀及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月海南醫學院第二附屬醫院接受化療的450例老年肺癌患者。納入標準：①肺癌經組織病理確診；②肺癌患者病理類型均為腺癌；③預計生存時間>3個月。排除標準：①合并重要臟器衰竭者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴重傳染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系統性疾病者。

1.2化療方案 全部患者接受GP方案化療，1個周期為3 w，化療3個周期。

1.3骨髓抑制評估方法 參照相關文獻〔6〕：①白細胞計數<4×109/L；②中性粒細胞計數<2×109/L；③血小板計數<100×109/L；④血紅蛋白<110 g/L。將滿足上述任意1條者納入發生組，剩余患者納入未發生組。

1.4基線資料收集方法 ①采用海南醫學院第二附屬醫院自制基線資料調查量表調查兩組一般資料，Cronbach α為0.86，重測效度為0.88，包括年齡、性別(男、女)、吸煙史(吸煙指數≥400，吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數)、放療次數、肺癌病程(≥1年、<1年)。

1.5GSTP1A313G基因多態性檢測 分別于兩組化療前抽取空腹狀態下外周肘靜脈血5 ml，存放于含有枸櫞酸鈉試管中，使用基因多態性檢測芯片檢測肺癌患者基因的多態性，基因多態性檢測芯片由晶能生物技術(上海)有限公司提供。

1.6肝功能損傷判定 血清丙氨酸轉氨酶水平>2倍的參考值(參考值為7～40 U/L)。

1.7腎功能損傷判定方法 腎小球率過濾<90 ml/(min·1.73 m2)。

1.8骨轉移、惡性腫瘤國際臨床病理分期(TNM)評價方法 化療前經病理穿刺明確老年肺癌患者是否發生骨轉移及腫瘤分期。

1.9統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行Shapiro-Wilk正態性檢驗、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1發生組與未發生組基線資料比較 兩組年齡、吸煙史、病程差異無統計學意義(P>0.05)；發生組女性、放療次數(≥3次)、骨轉移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷占比均高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 發生組與未發生組基線資料比較〔n(%)〕

2.2老年肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素分析 將基線資料分析結果得到可能作為影響因素的二分類變量作為自變量，并對自變量說明賦值：性別：女=1，男=0；放療次數：≥3次=1，<3次=0；骨轉移：是=1，否=0；腫瘤分期：Ⅳ期=1，Ⅰ期+Ⅱ期+Ⅲ期=0；GSTP1A313G基因多態性：AG型=1，AA型=0；合并肝損傷：是=1，否=0；合并腎損傷：是=1，否=0。將化療后骨髓抑制發生作為因變量(1=發生，2=未發生)。經單項Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結果顯示，女性、放療次數(≥3次)、骨轉移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素(OR>1，P<0.001)。見表2。

表2 老年肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素回歸分析結果

3 討 論

肺癌具有高發病率、高病死率的特點。現階段，肺癌主要通過化療治療，但因化療藥物為細胞毒藥物，易對主要器官、組織造成不同程度損傷，誘發多種毒副反應，其中骨髓抑制較常見且嚴重。骨髓抑制是目前肺癌患者化療效果不佳的重要原因，特別是老年患者更甚〔7〕。故探討老年肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素，對指導早期針對性干預、優化化療干預方案、促進老年肺癌患者良好預后意義重大。

研究指出，腫瘤患者化療后骨髓抑制的發生率為30%～50%〔8〕。本研究結果表明老年肺癌患者化療后有較高的骨髓抑制風險。故分析化療后發生骨髓抑制可能的影響因素尤為必要。本研究結果顯示，性別、放療次數(≥3次)、骨轉移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發生骨髓抑制的影響因素。分析可能的原因為性別：因女性會經歷經期、圍生期等多種特殊生理期，進而可對化療藥物的代謝及生物學效應造成一定影響，促使機體內積聚大量化療藥物，增加骨髓抑制發生風險〔9〕。此外，諸多研究顯示，由于女性的基線體重指數(BMI)普遍較高，導致藥物在患者體內分布的容積較大，進而影響腎臟的清除能力，促使化療藥物排泄受阻，從而增加化療后多種毒副反應的發生〔10，11〕。故針對女性老年肺癌患者，在化療中應密切關注患者的毒副反應發生情況，特別是骨髓抑制的發生，應及時采取合理的干預，如指導患者減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床等；同時，指導患者避免增加腹壓的動作，注意通便、鎮咳，最終達到促進康復的目的。

放療次數(≥3次)：放療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，治療過程中不僅會直接損傷粒細胞，且能夠導致造血細胞染色體發生突變，加速血細胞的凋亡速度，減少機體內血細胞含量〔12〕。且有報道顯示，放射時間、劑量、范圍等均與骨髓受損程度密切相關〔13〕。對此，臨床可對有多次放療史的老年肺癌患者輸入濃縮紅細胞治療，提高患者攜氧能力；或給予患者補充促紅素治療，以調節紅細胞生成。

骨轉移、腫瘤分期(Ⅳ期)：作為人體造血系統，骨髓中造血細胞可受化療藥物影響，進一步加速凋亡速度，進而減少白細胞、血小板等多種血細胞含量〔14〕。同時，腫瘤分期(Ⅳ期)患者基本需接受多個周期的全身化療，進而加重骨髓造血系統受損程度，當骨轉移發生后，腫瘤細胞進入骨髓造血系統，將加速造血細胞的凋亡速度，增加化療后骨髓抑制發生風險〔15〕。臨床上對老年肺癌化療患者應及時采取針對性干預，如對患者輸注單采血小板治療，進一步提升血小板數量，避免因血小板過低增加骨髓抑制發生風險；并指導患者進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替，降低出血風險。

GSTP1A313G基因多態性(AG型)：GSTP1基因產物GSTP1酶在體內具有解毒及抗氧化的能力，但研究顯示，當GSTP1基因上的第303位點堿基發生突變后(即A→G)，纈氨酸將取代異亮氨酸，使GSTP1酶活性降低，甚至喪失，進而導致化療藥物在體內積聚，增加化療后多種毒副反應發生風險〔16，17〕。因此，臨床可依據檢測老年肺癌化療患者GSTP1A313G基因多態性，推測患者骨髓抑制發生風險，提高化療效果，改善患者預后。

合并肝損傷、腎損傷：研究指出，多數化療藥物主要經肝臟代謝、腎臟排出。當肝功能、腎功能受損時，影響化療藥物的代謝及排泄能力，導致化療藥物在機體內蓄積，增加骨髓抑制發生風險〔18〕。故臨床在對老年肺癌患者化療過程中應密切監測患者的肝、腎功能狀態，降低因肝、腎功能受損增加的化療藥物蓄積風險，進而減少骨髓抑制情況發生。

綜上，老年肺癌患者化療后有較高風險可發生骨髓抑制，可能受腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷等因素影響，臨床應重視化療后的早期評估，針對有發生骨髓抑制高危因素的患者，應及時采取合理干預，可能對降低骨髓抑制發生風險，促進良性預后有積極意義。