慢性阻塞性肺疾病急性加重早期識別工具的應用

王明航 畢麗嬋 殷露艷 李素云 李建生

(河南中醫藥大學 1第一附屬醫院呼吸科，河南 鄭州 450000;2呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心 河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持續氣流受限不可逆和呼吸困難為特點，是呼吸系統常見病、多發病，其急性加重期(AECOPD)是患者就診、住院、致殘致死和疾病進展、疾病負擔沉重的主要原因，嚴重危害患者生存質量。AECOPD臨床事件具有顯著異質性，目前AECOPD的臨床診斷多采取基于癥狀或事件的診斷方法，同質性較差，缺乏量化指標，會造成漏診和誤診。早期識別及客觀評價AECOPD具有重要意義，COPD急性加重工具(EXACT-PRO)、COPD評估測試(CAT)以及呼吸困難、咳嗽與咳痰量表(BCSS)等測評工具在AECOPD早期識別中具有一定的應用價值。

1 AECOPD嚴重危害生存質量

在COPD自然病程中不可避免地會出現急性加重，發生急性加重的頻率為0.5～3.5次/年，在急性發病醫院就診原因中位列第三〔1〕。《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(GOLD)2011版高度強調預防急性加重在慢阻肺疾病管理中的重要性，GOLD 2014版再次強調急性加重會影響疾病的嚴重程度，GOLD 2018版則明確提出急性加重住院率增加將加速患者死亡。頻繁發生的AECOPD會對患者造成嚴重損害，導致肺功能惡化〔2〕、加重疾病進展〔3〕、健康狀況更差〔4〕、肌肉力量下降〔5〕、降低6 min步行距離〔6〕、加重呼吸困難〔7〕、生活質量更差〔8〕等，同時會加重患者心肌梗死的發生率〔9〕，增加住院率和再住院率，加速疾病進展〔10，11〕，是影響患者健康狀況和預后的主要決定因素〔12〕。AECOPD是患者醫療負擔的重要來源，2006年美國AECOPD病人住院總費用高達813億元人民幣(119億美元)，每人平均住院費用65 173元人民幣(9 545美元)〔13〕，中國AECOPD患者住院均次費用達11 598元人民幣〔1〕。因此，及時、準確地評估和預測AECOPD病情，并對疾病的急性加重進行積極有效的干預，對AECOPD患者的轉歸具有重要意義。

2 AECOPD具有異質性，導致臨床診斷困難

AECOPD具有異質性，在癥狀、病因和發病機制、病情嚴重程度、加重頻率和治療等方面都具有異質性。患者對COPD認知程度遠遠不足，一般不會主動向醫生報告疾病急性加重情況；COPD臨床癥狀本身存在波動，如何判斷是否超出日常變異實屬困難；盡管AECOPD已有定義，但其診斷完全依賴于臨床癥狀，缺乏客觀標志物。關于AECOPD的診斷主要是采用基于臨床癥狀或基于事件的方法進行判斷：①基于癥狀：從患者報告結果的角度出發，基于患者癥狀增加或惡化的情況，包括呼吸困難、痰量、膿性痰3個方面，通過回顧分析患者癥狀日記卡，判斷有無AECOPD的發生。國內外指南大多采用基于癥狀的方法，優點是能夠發現尚未報告的急性加重，但由于是回顧性信息，準確性差，缺乏基于癥狀加重的標準化定義〔14～17〕。 ②基于事件：若患者在日常診療中需入院治療、急診就醫和調整藥物等均被視為急性加重事件，具有較為直接、易于統計的優點，能夠避免回憶偏倚，常用于COPD的臨床研究，缺點是受限于患者對于AECOPD的識別能力及醫療資源的可獲得性，同樣會低估AECOPD發生頻率〔17〕。由于AECOPD“松散”的定義和臨床癥狀的異質性導致急性加重情況很難被發現和描述，容易漏診和誤診〔18〕，因此，早期識別、尋找客觀的AECOPD評估工具顯得尤其重要。

3 AECOPD早期識別工具有助于疾病診斷

在臨床實踐中，如何早期識別AECOPD具有重要的臨床意義，需要開發能夠幫助臨床醫生尤其適用于基層醫院的AECOPD識別工具。目前已有的工具包括EXACT-PRO、CAT、BCSS等，對于AECOPD的早期診斷具有一定的應用價值。

3.1EXACT-PRO EXACT-PRO是基于AECOPD患者，按照量表研制規范研發的測評工具，通過收集患者報告結果，記錄急性加重的頻率，評估嚴重程度和持續時間，能夠較好地輔助AECOPD的臨床診斷。Leidy等〔19〕對6個月內發生過AECOPD的83例患者進行調查，首先回顧臨床表現、就醫線索、疾病進展和恢復情況等，形成EXACT-PRO條目池，再由呼吸專家和臨床研究專家反復篩選，形成EXACT-PRO內容和結構，并通過驗證、評估和修訂條目，最終形成由8個方面23個條目組成的EXACT-PRO。Jones等〔20〕對222例穩定期COPD和AECOPD患者進一步研究，將 EXACT-PRO精簡為14個條目。Leidy等〔21〕在14條目的基礎上再次進行了精簡，形成了11個條目的EXACT-呼吸癥狀(RS)，在3個臨床研究中同樣顯示了較好的信度、效度。國外多項研究已證實 EXACT-PRO工具對 AECOPD量化診斷的有效性及可靠性〔22,23〕。Mackay等〔24〕通過對COPD患者的EXACT-PRO、日記卡、醫生判斷三者在診斷AECOPD間關系的研究發現，約50%的日記卡和醫生判斷的急性加重與EXACT-PRO的急性加重事件的閾值交叉，EXACT-PRO得分恢復到基線水平所需要時間，與日記卡所判斷的癥狀恢復時間顯著相關。提示EXACT-PRO可以作為評估AECOPD病情嚴重程度的有效工具。研究發現EXACT-PRO通過收集患者病情報告，不僅提供了穩定狀態下的可重復測量值，且對急性加重期間的癥狀變化也非常敏感，對AECOPD有較強的預測能力〔25，26〕。

3.2CAT CAT是評估和量化COPD臨床癥狀對健康狀況影響的調查問卷，由圣·喬治呼吸問卷(SGRQ)的創始人Jones等〔27〕在2009 年研制，包括8個問題，可通過咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒和活動能力進行評估，臨床可操作性強，為評估COPD患者的健康狀況提供了重要的測量手段。CAT≥10分與SGRQ評分的一致性好，GOLD推薦將CAT作為癥狀全面評估的優選工具。García-Sidro等〔28〕納入COPD隊列研究中的161例患者，觀察基線期、急性加重期和臨床恢復期CAT評分，發現頻繁加重患者基線的CAT分值顯著高于非頻繁加重者(19.5分 vs 16.8分,P=0.025)，152例AECOPD患者中，CAT分值從基線的19.4分增至24.1分(急性加重，P<0.001)，根據癥狀日記卡判斷的中位恢復時間與CAT分值恢復至基線的時間顯著相關(r=0.42；P=0.012)。認為CAT是AECOPD嚴重程度的一個可靠指標。柴晶晶等〔29〕通過臨床研究認為CAT評分對AECOPD有較好的預測價值。

3.3BCSS 呼吸困難、咳嗽與咳痰是COPD最為常見的臨床癥狀，BCSS是評價COPD臨床癥狀嚴重程度及治療效果的工具之一，每天記錄呼吸困難、咳嗽與咳痰3個方面癥狀的嚴重性。Leidy等〔30〕基于COPD患者研制了BCSS，包括3個癥狀、5分制進行評分，具有較好的信度、效度和反應度，與SGRQ、健康調查簡表(SF-36)具有較好的相關性(P<0.000 1)。臨床醫生可根據BCSS進行針對性癥狀問診：“與平時相比呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀變化程度”可作為AECOPD診斷的依據，BCSS評分5.5～6.0分者多為輕度急性加重。Mccarroll等〔31〕將BCSS應用于COPD康復臨床研究，認為能夠較好地區分和評價肺康復的臨床效果。Devries等〔32〕通過對隊列研究中的168例COPD患者在急性加重期和非急性加重期進行BCSS問卷調查，發現BCSS與急性加重期具有強相關性(OR=2.80)，具有一定的敏感度(0.83)和特異度(0.68)，提示BCSS對于預測AECOPD或許有幫助。

綜上，AECOPD的異質性導致臨床診斷困難，易于漏診和誤診。早期識別及客觀評價AECOPD具有重要意義，EXACT-PRO、CAT、BCSS等早期識別工具對于判斷AECOPD的發生具有一定的應用價值，CAT在中國人群的臨床研究已經進行了信度和效度的考核，但EXACT-PRO和BCSS尚未見到在中國人群的應用和評價研究，需要進一步驗證其在中國人群中的信度、效度和反應度。